153177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
* 3 153177 4 metil-«!soport. Alkalmas arain pl. a matilamin és dimetilamin. E második reakciólépés során előállított vegyületet a (4) képlet szemlélteti, ahol Rí, R2 , R3 és R 4 jelentése a fentiek szerinti. A találmány szerinti eljárás egy másik lépésében, nevezetesen a. (2) képletű vegyület hidrolízisekor, melyet célszerűen savas feltételek mellett hajtunk végre, az (5) általános képletű vegyülethez jutunk,-ahol R3 és R 4 jelentése a fentiek szerinti. Bármely tetszés szerinti hidrolizáló rendszert használhatunk, célszerű azonban a hidrolízist savas szerrel, mint ásványi savval, pl. sósavval, megfelelő oldószerben végrehajtanunk. A kis szénatomszámú alkil kifejezés felöleli az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogéneket, mint amilyenek a metil, etil, n-propil, izopropil és hasonlók. A halogén kifejezésen mind a négy halogént, azaz a klórt, brómot, fluort és jódot értjük. Előnyben részesülnek azonban a klór, fluor és bróm. A kis szénatomszámú alkenil 'kifejezés oly csoportokat jelöl, mint az allil, metaHil, propenil és hasonlók. A (4) képlet szerinti vegyületeket nyugtató és • görcsoldóként használhatjuk. A (2) képlet szerinti vegyületek kémiai köztitermékek és a központi idegrendszerre izomernyesztő és depreszszív hatással bírnak. Az (5) képlet szerinti vegyületek ugyancsak kémiai köztitermékek, melyek ezenfölül még görcsoldó, izomernyesztő és nyugtató tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa: 2. példa: 1,50 g 7-klór-2-nietoxi-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot 20 ml abszolút etanol és 5 ml dimetilszulfoxid elegyéhez adunk. A kapott elegyet kavarjuk és száraz mometilamingázzal kezeljük, melyet az oldaton átbuborékoltatunk. A reakcióelegyet ezután: a reakció befejezéséig (4 óra) visszafolyatás közben hevítjük, miközrben továbbra is metilataingázt vezetünk be. Ezután a reakclóelegyet, lehűtjük, vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk, asmikor. is nyers reakcióterméket kapunk halványsárga kristályos maradék alakjában. Metilénklorid/hexánból való átkristályosítás útján 7-klór-2-raetüaimino-5^enil-3iH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot ka^punk, halványsárga prizmák alakjában, olvadáspont 236—238 C°. 3. példa: 15 ml vízmentes etanol és 1,7 ml dimetilszulfoxid elegyéhez 0,50 g 7-iklór-2-metoxi-5-feniJ-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot adunk. A reákcióelegybe lassan száraz dimetilamingázt áramoltatunk és 8 óra hosszat visszafolyatás közben hevítjük. A kiindulási termék a reakció közben feloldódik. Teljes átalakulás után az oldatot lehűtjük, vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. 7-klór-2-dimetilamino-5-fenil-3'H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk sárga hab alakjában. Metilénklarid/hexánból való átkristályosítás után sárga prizmákat kapunk, olvadáspont 198—200 C°. 4. példa: 0,5 g 7-klár-2-metoxi-5-fenil-3H-l,4-benzo~ diazepin-4-oxidot 50 ml etanolban feloldunk. 10 ml In sósavval hígítjuk, 11 napig közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk és nátronlúggal semlegesítjük (pH 6—7). A kapott oldatot az etanol eltávolítása céljából bepároljuk. A képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk és metanolból átkristályosítjuik. 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,i 4r-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk, olvadáspont 227—230 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R 4 hidrogén, halogén, trifluormetil- vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, fém kis széna tomszámú alkilát jávai reakcióba hozzuk és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű terméket, ahol R3 és R4 jelentése a~ fentiek szerinti, a (3) általános képletű aminnal, ahol Rx és R 2 hidrogén, kis szénatomszániú alkil- vagy kis szénatamszamu alkenil-csoport, reagáltatjuk, vagy a terméket előnyösen savas feltételek mellett hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kis szénatomszámú' alkilát fémjeként alkálifémet hasz^ nálunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alküátként nátriummetoxidot használunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 250 ml vízmentes metanolhoz 1,4 g (0,06 mól) nátriumfémet adunk. A reakcióelegyet a reakció lefolyása végéig visszafolyatás közben forraljuk. 40 A kapott oldatot közönséges hőmérsékletre lehűtjük és 6,1 g (0,02 mól) 64dór-2-klórmetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot adunk hozzá, mely azonnal feloldódik. Az oldatot 22 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartjuk, 250 C°-on 45 vákuumban bepároljuk és 100 ml jeges vízziel és 200 ml telített nátriumMariddal hígítjuk. A kapott reakciótermék^t metilénkloriddal extraháljuk. Barna, gumiszerű terméket kapunk, melyet benzolban feloldunk. A kapott oldatot 50 300X25 mm méretű, 150 g alumíniumoxidot (aktivitásifok III, semleges) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. A benzoics frakció bepárlás után 7-klór-2-metoxi^5-fenil-3H-l ,4-benzodiaze~ pin-4-oxidot ad sárgás hab alakjában, mely 55 benzol/hexánból és metanolból való átkristályosítás után halvány sárgás lemezkéket képez (olvadáspont 185—187 C°). 2 !
