153084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új polipeptid előállítására

3 153084 4 A fenti képletű eddig ismeretlen pentakozapeptid-származók előállításának kiinduló anyagai, amennyiben eddig ismeretlenek voltak, a peptidkémia ismert módszereivel állíthatók elő, amikor is az aminosavakat egyenként vagy kis peptidegységek előzetes létrehozása után egymással kapcsoljuk. A találmány szerinti új pentakozapeptid sói alakjában is előállítható, illetve felhasználható. Sókként a következő szerves savak sói jöhetnek számításba: ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoésav, fahéjsav, szalicil sav, 2-fenoxi- vagy 2-acetoxibenzoésav, mandulasav, métánszulfosav, etánszulfosav, hidroxietánszulfosav, benzolvagy toluolszuifosav, naftalinszulfosav, szulfanilsav, továbbá polimérsavak, mint például csersav, alginsav, poligalakturonsav, vagy karboximletilcellulóz, továbbá szervetlen savak, mint például hidrogénhalogenidek, amilyen a sósav vagy a hidrogénbromid, valamint salétromsav, tiociánsav, kénsav és foszforsav. A találmány szerint előállított pentakozapeptidnek és sóinak ugyanolyan biológiai és farmakológiai tulajdonságai vannak, mint a természetes kortikotropinnak (ACTH). Felhasználható például a következő betegségek kezelésére: Akut és krónikus ízületi reuma, colitis ulcerosa, nefrózis, kollagenózisok, mint például lupus erythematodes, szklerodermia, stb. különféle szervrendszerek allergikus megbetegedései, mint például asthma bronchiale, ekcéma, urticaria, dermatitis exfoliativa, anafilaktikus sokk stb., különféle eredetű mérgezések, mint például krónikus alkoholizmus esetében, tumorok, mint például leukémiák, limfoszarkomák, retikuloszarkomák stb., továbbá a mellékvesekéreg-atrofia megakadályozására; kortikoszteroidos terápiánál, végül hipofizis-elégtelenségi jelenségek esetében. A szintetikus pentakozapeptid jelentős előnye a természetes, állati anyagból kivont hormonnal szemben az, hogy nincsenek antigén tulajdonságai. Ezáltal a fentemlített megbetegedések esetében akkor is aggály nélkül alkalmazható, hogy ha a betegnél természetes ACTH-val való korábbi kezelés során allergikus tünetek mutatkoztak. A standardizalás céljából szokásos és elismert próbákban az új pentakozapeptid a természetes kortiikotropinnal összehasonlítva nagyon nagy aktivitást mutat. A természetes kortikotropin csak fáradságos és költséges módszerekkel tisztítható és gyakorlatilag még mindig tartalmaz nagymolekulájú, fehérjeszerű szennyezéseket, amelyek veszélyes anafilaktikus reafeciókat válthatnak ki, ellenben az új szintetikus vegyület közvetlenül nagy tisztaságban és minden fehérjeszerű anyagtól mentesen nyerhető. Azonkívül az új szintetikus vegyület előállítása független attól, hogy a korlátozott mértékben beszerezhető és nagyon költséges hipofízis mirigy rendelkezésre áll-e. Különleges előny, hogy az új vegyület a 4-helyzetben nem metionincsoportot tartalmaz, mint az ACTH, amely, mint ismeretes, könnyen oxidálódik, s így a hormon könnyen átalakul inaktív alakba, hanem, norleucinesoportot, amelynek a szterikus tulajdonságai azonosak a metionincsoportéval, azonban oxidációnak ellenáll. Ezenkívül az új vegyületben a 17- és 18-helyzetben egy-egy lizincsoport van, a természetes ACTH-ban ezekben a helyzetekben jelenlévő arginincsoport helyett. Ezáltal az új pentakozapeptid szintetikus előállítása sokkal egyszerűbbé vált, és meglepetésünkre az új vegyületnél nem tapasztaltuk a biológiai hatásosság csökkenését. Az új vegyületben továbbá a 25-helyzetben valinamid van, ez a természetes ACTH^ban nincs meg ezen a helyen. Ez a valinamidcsoport a karboxilos láncvégen védi a peptidláneot a lebontó enzimek ellen, ami különösen szubkután vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén előnyös. Az új vegyület a természetes ACTH-hoz hasonlóan depókészítményként is alkalmazható. Az új pentakozapeptid agyógyászathan, például gyógyszerkészítmények alakjában használ- — ható. Ezek a készítmények a szóbanforgó vegyületet parenterális alkalmazásra elfogadott szervetlen vagy szerves hordozóanyaggal keverve tartalmazzák. E célra olyan anyagok jönnek számításba, amelyek, az új vegyülettel nem reagálnak, mint például zselatin, tejcukor, benzilalkoholok, arabmézga, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerkészítmények lehetnek folyadékok, szuszpenziók vagy emulziók. Szükség esetén sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, mint például tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgálószereket tartalmazhatnak. Ezenkívül más gyógyászatilag értékes anyagokat is magukban foglalhatnak. A találmány szerint előállított pentakozapeptid és sói gyógyászati készítmények előállítására közbülső termékként is használhatók. A szintézis során elsősorban karbobenzoxidaminosavak 2,4,:5-triklórfenilésztereit vagy esetleg karbobenzQxidpeptideket használtunk. Az új pentakozapeptid felépítése során a szeringyök ammocsoportjának blokkolására a trifenilmetil-, a karbo-terc.-butoxi- és a karbo-terc.-amiloxi-csoport vált be, de felhasználhatók egyéb alkalmas védőcsoportok is, mint például a karbobenzoxi-, a trifluoracetil-, az acetil-, a klóracetil- vagy a formil-csoport is. Az s-aminocsoport blokkolása a lizingyöfcben a karbo-terc-butoxi- és a karbo-terc.-amiloxi-csoport vált be^ bár felhasználhatók egyéb alkalmas védőcsoportok is, mint például a karbobenzoxi-, a toluolszulfomil-, a ftalils a formil-és a trifluoracetil csoport is. A glutaminsavgyök y-karboxircsoportjának blokkolására a:

terc.-butoxi csoport vált be, de felhasználható egyéb alkalmas védőcsoportok, to 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60