153060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzotiazepin-származékok előállítására
153060 R\ hiddrogén, halogén, nitro-, alkil-, trifluormetil-, alkiltio^, alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil^csoport, R2 fenil-, halofenil-, alkilfenil- vagy trifluormetilfenil-csoport, R3 , R 4 és R 5 hidrogén vagy alkil-csoport és R9 amino- vagy védett 5 amino-csoport, a védő csoportot, ha jelen: van, lehasítjuk, kívánt esetben a nyíltláncú vegyületeket ciklizáljuk és kívánt esetben a kapott terméket egy vagy több oly reakeiólépésnek vetjük alá, amelyet az előző bekezdésben le- 1° írtunk, kivéve a (4) képletű vegyület hidrogénnézését nemesfémkatalizátor jelenlétében, alkil-, aminoalkil- vagy dialkilaminoalkil-csoport bevezetését és a nitrálást. A találmány szerinti eljárás más fogianato- 15 sítási módja értelmében az (5) általános kép^ létű vegyületet, ahol R, Rx és R 2 jelentése a fentiek szerinti, a (6) általános képletű vegyülettel, aihol R3 , R 4 és R 5 jelentése a fentiek szerinti és ahol a hálogénatom előnyösen klór 20 vagy bróm, előnyösen valamely szokásos közömbös oldószer mint pl. víz, alkohol, mint mejtknol és hasonlók; továbbá bázis, mint nátriumhidroxid jelenlétében reakcióba hozzuk, amikor reakciókeveréket kapunk, amely a (4) 25 képletű vegyületet és a (7) képletű vegyületet tartalmazza, ahol R, R1; R2, R3, R 4 és R 5 jelentésé a fentiek szerinti, A (7) képletű vegyületeket izolálás után vagy anélkül tovább reagáltathatjuk, hogy a (4) kép- 30 létű vegyületekhez jussunk. Így pl. a (4) és (7) képletű vegyületeket tartalmazó elegyet izolálás nélkül, közömbös szerves oldószer, mint piridin és hasonlók jelenlétében hevíthetjük, miközben a (7) képletű vegyület ciklizálódása játszódik 35 le. Így a T[4) képletű.vegyületek kitermelési %^a növelhető. A (7) képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (8) képletű vegyületet, ahol R, Rx és R2 jelentése a fentiek szerinti, a (9) képletű 40 vegyülettel, előnyösen erős bázis, legcélszerűbben alkálifémhidroxid vagy alkálifémalkilát vagy alkálifémihidrid, pl. nátriumhidrid és közömbös szerves oldószer, mint piridin jelenlétében, reakcióba hozzuk. Az így kapott (7) kép- 45 létű vegyületeket ezután közömbös szerves oldószer, mint piridin és.hasonlók jelenlétében hevíthetjük, -miközben a gyűrűzáródás lejátszódik és a (4) képletű vegyület keletkezik. A (7) képletű vegyületek előállítására irányuló 50 eljárás további foganatosítási módja értelmében [oly (7) képletű vegyületekről van szó, melyek szerves, közömbös oldószer, mint piridin és hasonlók jelenlétében hevítéskor a (4) képletű vegyületté ciklizálódnak] az, (5) kép- 55 létű vegyületet, előnyösen olyat, ahol Rx nitrocsoport és R2 nitrogén, a (10) képletű vegyülettel hozzuk reakcióba, ahol R3 , R 4 és R 5 jelentése a fentiek szerinti és R9 védett amino-csoport, azaz acilamino- vagy diacilamino-csoport. 60 Védőcsoportok pl. a propionil-, acetil-, benzoil-,ftaloil, szukcinil-csoport és hasonlók. A védőcsoportoktól lényegében csak azt követeljük meg, hogy a szokásos technikai módszerekkel könnyen hidrolizálhatók legyenek. g5 A kapott (11) képlet szerinti vegyületet, ahol R, R1; R 2 , R3, R 4 és Rs jelentése a fentiek szerinti és R9 védett aminocsoport, a (7) képlet szerinti vegyületté hidrolizálhatjuk, pl. savas közegben. , . • . A (11) képlet szerinti vegyületet, ahol Rx nitro-csoport és R hidrogén, bármely megfelelő redukáló rendszer jelenlétében, a vasat is beleértve, hidrogénezhetjük, amikoris olyan vegyülethez • jutunk, amelyben Rx amino-csoport. A kapott aminő-származékot ezután kívánt esetben oly megfelelő vegyületté alakíthatjuk át, ahol Rí halogén, oly módon, hogy a vegyületet salétromossavval kezeljük erős ásványi sav, pl. sóslav jelenlétében, majd a kapott anyagot erős halogénhidrogénsavval, pl. sósavval, réz kata-lizátor, pl. rézi(I)klorid, réz(I)bromid és hasonlók jelenlétében kezeljük. A kapott vegyületet, amelyben Rí halogén, savasán hidrolizáljuk, pl. úgy, hogy ecetsavat vagy sósavat használunk, amikor oly (7) képletű vegyülethez, jutunk, , amelyben Rx halogén. Az utóbb említett vegyületéket, mint már rámutattunk, a már leírt és a példákban illusztrálandó módszerekkel ciklizálhatjuk. Az alábbiakban részletesen leírjuk az egyes kiindulási anyagok előállítására vezető eljárást. Az (5) képle^ szerinti vegyület előállítására először a megfelelő 2-aminobénzoketont salétromossavval, erős ásványi sav, pl. sósav, kénsav és hasonlók feleslegének jelenlétében reagáltatjuk. A kapott elegyet ezután a fluorbórsáy sójával, mint alkálifémsóval, pl. nátriumfluoráttal kezeljük. Ezzel a (12) képletű diazónium-vegyülethez jutunk, ahol R, R1 és R 2 jelentése a fentiek szerinti és X erős ásványi sav maradéka vagy a BF4_ ion. A (12) képletű vegyületek képződése köziben a salétromossav a jelenlevő erős ásványi savval reakcióba léphet és pl. nitrozilszulfátot és hasonlót alkothat és e vegyület részt vehet a (12) képlet szerinti vegyületek képződésében. Az így kapott (12) képletű vegyületeket ezután xantogenáttal, vagyis xantogénsav sójával, mint alkálifémxantogenáttal, pl. nátriumxantogenáttal vagy káliumxantogenáttal vagy alkáliföldfémxantogenáttal hozzuk reakcióba, amikoris a (13) képletű vegyület keletkezik, hol Rí, R2 £s R 3 jelentése a fentiek szerinti, melyet ezután előnyösen bázisos körülmények között hidrolizálhatunk a szokásos hidrorízisteichnika alkalmazásával az (5) képletű vegyületekké. Alkalmas xantogenátok az alkilxantogenátok alkáliföldfém- vagy alkálifémsói. Az (5) képletű vegyületeket a (12) képletű vegyületekből úgy is előállíthatjuk, hogy e vegyületeket fémtiocianáttal, pl. réztiocianáttal kezeljük, amikoris a (14) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R, Rx és R 2 jelentése a fentiek szerinti, majd ezt előnyösen bázisos körülmények között, a szokásos hidrolízistechnika felhasználásával az (5) képletű vegyületekké^ hidrolizáljuk. A (4) képletű gyűrűs vegyületet számos lépés-3 /
