153059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsavak előállítására
153059 3 hidroxilamin oldatok kiválóan alkalmasak hidroxámsavak előállítására aminokarbonsavészterékből. A szakirodalomból [J, Org. Chem. 11, 207 (1946)] ismeretessé vált, hogy hidroxámsavak úgy állíthatók elő, ha abszolút etanolos oldatban felvett hidroxilamin és nátriumetilát elegyet fokozatosan adagolnak be ugyanabban az oldószerben oldott átalakítandó észter oldatába. A felhasznált hidroxilamin oldatot úgy készítik, hogy ä hidroxilamin-hidrogénklorid sót abszolút etanolbán feloldják, az oldathoz cseppenkéht és hűtés közben nátriumetilát oldatot adnak, majd a kivált nátriumkloridsót kiszűrik. A hidroxilaminoldat és az észter reakciója folytán a hidroxámsav fémnátriumsója képződik, amely a reákcióelegyből elkülönül és abból izolálható. Ha a kapott nátriumsót vízben oldják, a vizes oldatot pedig megsavanyítják, akkor a szabad hidroxámsavat nyerik. Felismerték azt, hogy jóllehet gyakran elég magas hozam érhető el az ismert eljárással, ha aromás karibonsavészterekből indulnak ki, a hidroxámsavra számított hozam azonban ritkán haladja meg a 60%-ot olyan esetben, amikor alifás észtereket használnak kiindulóanyagként [1. pl. G. F. Ehdres és J. Epstein J. Org; Chem. 24, 1497 (1959)]. Ez a reakció egyszerű módon nem gyorsítható, mivel melegítésre a hidroxilamin hamar elbomlik. A nátrium- vagy káliumalkoholáttal készített hidroxilamin oldatok koncentrációnövelését pedig ez idáig nem sikerült elérni. Ha azonban a találmány szerinti eljárást alkalmazzuk, akkor a következő előnyökkel számolhatunk: Először is a reakció időtartama megrövidíthető, ha a jelen találmány szerinti koncentrált hidroxilamin oldatokat alkalmazzuk. Másodszor a hidroxilaminoldatban jelenlevő lítiumsónak kisózó hatása van a hidroxámsavra, amelynek azért van nagy jelentősége, mivel a hidroxámsav kristályos formája stabilisabb, mint a hidroxámsav-oldatai. Harmadszor pedig a lítiumsó könnyen eltávolítható a képződött hidroxámsavakból, mivel a lítiumsók alkoholban és éterben jobban oldódnak, így kimoshatok. Ennek eredményéképpen a találmány szerint a hidroxámsavak előállításánál a hozamot az ismert eljárásokhoz képest növelni lelhet. Előnyösnek mutatkozott az, hogy ha kiindulóanyagként az aminosavészter, valamely sóját, pl. hidrogénhalogenidsóját alkalmazzuk és ezt alakítjuk át a szaibad aminosavészterré vízmentes alkoholban h'tiumalkoholáttal. A folyamat, közben képződött lítiumsó oldatban marad és a hidroxámsavra kisózó hatást fejt ki. Ezt követően az így készített oldathoz a hidroxilamin koncentrált oldatát adagoljuk, majd a reakciőelegyet pár napig alacsony hőmérsékleten állni hagyjuk. A reákcióelegyből kristálylepény válik ki, ezt leszívatjuk és a szűrőn fokozatosan a reakciónál használt alkohollal és éterrel mossuk. A kristálylepény anyalúgból való eltávolítását követő pár napos állás után az anyalúgból további kismennyiségű hidroxámsav különíthető el. A fenti módon hidroxámsavvá átalakítható aminosavészterekből a következőket említjük 5 meg külön: alfa-aminosavak' rövidláncú alkilészterei, fenilészterei, főként aktivált észterei, pl. a glicin, .alanin, valin, leucin, szerin, lizin, fenilalanin, hisztidin, triptofán és prolin észterei. , 10 A jelen eljárással akkor értünk el. jó eredményeket, ha a reakciókoniponenseket ekvi-» molekuláris arányban alkalmaztuk. Az elért eredmények még tovább javíthatók, vagyis optimális reakciófeltételek kialakításához az szük-15 séges, hogy a hidroxilammt feleslegben, éspedig mintegy 50%-os'<• feleslegben alkalmazzuk. A reakciót célszerűen olyan, hőmérsékleten végezzük, ahol sem a hidroxilamin, sem a hidroxámsav nem boimlik el észrevehető mérték-20 ben, vagyis 20 C° alatt, előnyösen azonban 0—5 C° között. A találmány szerinti eljárás alkalmazásának speciális előnyei az eléggé bomlékony alfa-amino-gamma-bróm-butiro-hidroxámsav megfelelő 25 észterből való előállításánál jelentkeznek. Ezt .a vegyületet az ismert eljárásokkal nem lehetett jó hozammal előállítani, azonban az ismertetett módon 70%-ot meghaladó hozammal állítható elő. 30 A hidroxámsavak jelentősége azon tulajdonságukhoz fűződik, hogy az idegrendszerre mérgező hatású gázt, az izopropoxi-metil-foszforil-fluoridot dezaktiválják [1. pl. J. Org. Chem., 24, 1497 (1957)], Továbbá az idegrendszerre ha-35 tékony l-hidroxi-3-ammo^pirrolid.on-2 ciklizálással elkészíthető a 275,964 sz,' holland szabadalmi bejelentés szerint, alfa-amino'-gamma-brárnnbutiro-hidroxámsavból kiíndulóan. A következő példákban a találmány szerinti 40 eljárás részleteit közelebbről szemléltetjük. 1. példa: 45 Hidroxilamin-oldat előállítása 250 ml vízmentes metanolban 7 g lítiumot oldunk fel. A kapott lítiummetilátos oldatot 0 C°-ra hűtjük le, majd 70 g finoman eloszlatott H2 NOH.HCl-t adunk hozzá. Az oldatot a bevitt 50 anyagok teljes feloldásáig és a szabad hidroxilaminná való átalakításig keverésben tartjük. 2. példa: 55 Alfa-amino-garnrna-bróm-butiro^hidroxámsav előállítása a) 250 g vízmentes metanolban 7 g lítiumot oldunk fel és ehhez 232,5 g alfa-amino-gamma-60 -bróm-vajsav-metilészt'er sósavas sóját adagoljuk. Egyideig keverjük, míg a só teljesen feloldódik és a szabad aminosavészterré alakul át. Ezután a kapott elegyhez hidroxilamin oldatot adunk hozzá és a reakciókeveréket pár napig 65 0 C° és 5 C° között állni hagyjuk. Négy nap
