153053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus vízoldható antibiotikumok származékainak előállítására

• ' • • • 3 pezhetünk vagy pedig, előállíthatjuk alkil-r, ill. aril-észterét. Az, így nyert, nitrogénen és oxigénen szubsztituált származékokról célszerűén hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasíthatjuk az aiminocsoportok védőcsoportjait, ily módon 5 oxigénen éterezétt, ill. észterezett, szabad aminöesoporttal rendelkező, kemoterápiás hatást mu-, tató antibiotikum származékokhoz jutunk. Az aminocsóport védőcsoportjait mindenkor az oxigénre ráviendő szubsztituens jellegétől függően 10 választjuk ki. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk .meg. 1. példa: N—CBO-neamin 15 5 g neamin bázist és 10 g NaH'C03

-ot (neamin szulfát alkalmazása esetén 20 g NaHC03

-ot) 60 C°-ra való melegítés közben feloldottunk 30 ml vízben. Utána Ö C°-ra hűtöttük és - jéghűtés 20 mellett 10 ml karbobenzoxiklorid 30 ml éterben levő oldatával elegyítettük. Három, órát kevertettük jéghűtés mellett, utána hagytuk lassan felmelegedni szobahőfokra, és még 12 óra hoszszat kevertettük szobahőfokon. A heterogén 25 elegyet 2X50 ml éterrel extraháltuk, majd a maradékot 500 ml vízre öntöttük. Az eleinte •olajosan kivált anyag többszöri vizes mosás, ill. vízben való többnapos állás után megszilárdult. Leszűrtük, 2X30 ml vízzel, majd 2X1Ö 30 ml aeetonnal mostuk, szárítottuk. Átkristályosítás céljából a terméket felvettük 20 ml forró metiloelloszolvban vagy dimetilformamidban, megszeneztük, 0,1 g csontszénnel, a szén kiszűrése, után a ^zenet 5 ml metilcelloszolvval, ill. 35 dimetilformamiddal mostuk és az egyesített szüredékeket vákuumban 5 ml-re bepároltuk. A betöményített oldatból másnapra jégen fehér kristályok váltak ki. A kristályokat szűrtük, aeetonnal mostuk (20 íml). Szárítás után 6,84 g 40 karbobenzoxi-neamint nyertünk. Kitermelés: 51,4%. Olvadáspontja: 264—265 C°. Analízise: C44H

50

N4O

14

-re számolva. Számított: C 61,60%, H 5,82%, N 6,53%, 45 Talált: C 60,54%, H 6,14%, N 6,40%. 2. példa: N—CBO-neomyein 5 g neomycin bázist és 10 g NaHC03-bt (necn 50 mycin szulfát alkalmazása esetén 20 g NaHC03

ot) 60 C°-ra való melegítés közben feloldottunk 30 ml vízben. Utána 0 C°-ra hűtöttük és jéghűtés mellett 10 ml karbobenzoxiklorid 30 ml éterben levő oldatával, elegyítettük. 3 órát ke- 55 vertettük az elegyet jéghűtés mellett, utána lassan felmelegedni hagytuk szobahőfokra, és még 12 órát kevertettük szobahőfokon. A heterogén elegyet 2 X 50 ml éterrel extraháltuk, majd a maradékot 500 ml vízre öntöttük. Az 60 .eleinte olajosan kivált anyag többszöri vizes mosás, ill. vízben "való többnapos állás után megszilárdult. Leszűrtük, 2 X 30 ml vízzel mos- -tuk, majd megszárítottuk. A kapott 7 £ terméket 150 ml forró etilalkoholban oldottuk. Az ^5 4 oldatból 0,7 g etilalkoholban oldhatatlan terméket szűrtünk ki, mely a kereskedelmi neomycin neamintartalmából származó karbobenzoxi neamin. A szüredéket csontszeneztük, majd szűrés és a szén etiíalkoholos mosása után az egyesített szüredékeket szárazra pároltuk. A nyert termék 1,6 g karbobenzoxi neomycin, kitermelés: 20,5%, olvadáspontja: 105 CG. Analízise: C71

H

82

0

2

5N

8

-ra számolva. Számított: C 59,8%, H 6,18%, N 5,9%, " Talált: C 60,14%, H 6,29%, N '5,58%. 3. példa: CBO-streptomycm 5 g streptomycin szulfátot ós 20 g NaHC03-ot feloldottunk 30 ml vízben melegítés közben. Utána\0 C°-ra hűtöttük és jéghűtés mellett 10 ml karbobenzoxiklorid 30 ml éterben levő oldatát adtuk hozzá. Három, óra hosszat kevertettük az elegyet jéghűtés, mellett, utána hagytuk lassan felmelegedni és még 12 órát kevertettük szobahőfokon. A heterogén elegyet 2X50 ml éterrel extraháltuk, majd a maradékot 500 ml vízre öntöttük. Az eleinte olajosan kivált anyag többszöri' vizes mosás, ill. vízben való többnapos állást követő metanolos mosás után megszilárdult. A reakció folyamán nagy gondot fordítottunk a pH állandó ellenőrzésére, nehogy az a semlegestől túlságosan .eltérjen. A kapott / karbobenzoxistreptomycin olvadáspontja 185 C°. 4. példa: N-CBO-tri-O-Me-neamin 18 g karbobenzoxi neaimint 60 C°-ra való melegítés közben 165 ml dimetilforniaimidban oldottunk, majd visszahűtöttük 0°-ra., Jéghűtés mellett cseppenként 100 ml dimetilszulfátot adtunk hozzá oly módon, hogy egyidejűleg cseppenként annyi KOH oldatot is adagoltunk (82 g KOH/100 ml víz,., összesen 75 ml), hogy a pH állandóan 8 körül legyen. Az adagolás befejeztével s miután a pH beállt egy állandó 8 körüli értékre és nem savanyodott vissza többé pH 6—7-re, hagytuk szobahőfokra felmelegedni, és így állni hagytuk 2 napig. Közben a pH-t lúgutánadagolással pH 8-oh tartottuk. Mikor a pH már nem változott, az oldatot két liter vízre öntöttük, szűrtük és 3X50 ml vízzel mostuk. A szárított por 18,0 g; ezt 3X50 ml etilalkohollal extraháltuk. Ilyenkor a le nem reagált termék, mely etilalkoholban oldhatatlan, visszamarad, a lereagált pedig oldatba megy. Az etilalkoholban oldhatatlan anyag 3,3 g. Az etilalkoholos oldatot bepárolva, kikristályosodott az N-karbobenzoxi-tri-O-metil-neamin: 14,7 g. Kitermelés: 77,8%- Olvadáspontja 91 C°. Analízise: Q47

H5

6

0

14

N4-re számolva: Számított: N. 6,22%, metoxi 10,35%, ' Talált: N 6,7 %, metoxi 11,06%. 5. példa: N-CBO-O-metil-neomycin 12,35. g karbobenzoxi-neomycinit 60 C°-ra való melegítés közben 150 ml dimetilformamidhan 2 #