153053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus vízoldható antibiotikumok származékainak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAIMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1964. VI. 13. (GO—925) Közzététel napja: 1966. III. 22. Megjelent: 1966. X. 15. Feltalálók: 153053 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8; 12 o 25 Nemzetközi osztály: A 61 k C 07 c Decimái osztályozás: Dr. Magyar Károly vegyész 50%, Stverteczky Györgyné vegyészmérnök 35%, Tóth-Sarudy Éva vegyész 15%, Budapest ^ Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás bázikus vízoldható antibiotikumokszármazékainak előállítására 1 - . . Ismeretes, hogy a gyógyszeriparban előkelő helyet foglalnak el a vízoldható, bázikus antibiotikumok. E csoport legismertebb tagjai a ^ streptomicin, a neomicin, a kanamicin és a paromomycin. Alkalmazásuk elsősorban a tüdőgyógyászatban bír nagy fon toss ággal, de ezen kívül lokális kezelésben is igen hatásosnak bizonyultak. Alkalmazásukat korlátozzák káros mellékhatásaik, valamint kizárólag vízben való oldhatóságuk. Oldhatóságuknak ' zsíroldószerek irányában való eltolása stabil kenőcs készítés szempontjából volna jól értékesíthető. Minthogy a gyógyászati alkalmazás során a zsíros alapanyagú stabil kenőcsök iránti igény nő, ezen feladat megoldására alkalmas vegyületek új felhasználási lehetőséget biztosítanak a bázikus antibiotikumoknak. Az irodalom nem ismertet olyan származékokat, amelyek nitrogénen és oxigénen egyidejűleg olyan szubsztituenseket tartalmaznak, amelyeken keresztül kizárólag oxigénen szubsztituált vegyületek lennének előállíthatók. E vegyületek' előállítása metodikai szempontból azért okoz problémát, mert a különböző kémiai behatásokra a molekulát összetartó kötések érzékenyek, és könnyen bekövetkezik a molekula széthasadása, ill. a szubsztituensek nagy száma és különbözősége igen sokféle termék keletkezésiéhez vezet. Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a peptid kémiában alkalmazott védőcsoportok speciális körülmények között alkalmazhatók ezen aminocukrokból, aminociklitolokból, ül. közönséges cukrokból felépített vegyületeknél is. Meg-5 állapítottuk, hogy a nitrogénen védőcsoportot tartalmazó' Származékok enyhe körülmények között oxigénen szübsztituálhatók alifás és aromás éter, ill. észter keletkezése közben. Megállapítottuk továbbá, hogy ha az így kapott 10 vegyületekről megfelelő módon lehasítjuk a védőcsoportot, szabad aminocsoporttal rendelkező, oxigénen szubsztituált származékok nyerhetők, amelyek kemoterápiás hatást mutatnak, és megnövelt zsíroldhatósággal rendelkeznek. 15 A találmány eljárás bázikus vízoldható antibiotikumok származékainak előállítására, amely abban áll, hogy az antibiotikum molekulában levő aminocsoportofcat könnyen eltávolítható gyökökkel szubsztituáljuk, utána a molekulá-20 ban levő hidroxilcsoportokat, ül. azok egy részét észterezzük vagy éterezzük, majd adott esetben az aminocsoportok szubsztituenseit lehasítjuk. Az ammoesoport védőcsoportjaként előnyösen alkalmazhatunk karbobenzoxi-esopor-25 tot, ill. helyettesített karbobenzoxi-csoportot, tozil-csoportot, tritil-csoportot, alkütiokarbonil-icsoportot, ül. egyes esetekben alifás, vagy aromás aldehidekkel Schiff-bázist alakíthatunk ki. Az így kapott, nitrogénen szubsztituált szárma-30 zékok hidroxilcsoportján alkil, ül. ariiétert ké-153053