153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
43 • 153050 44 -cef-3'-em-3'-il-nietil)-tio-4) 6-dimietil-ipirimidin kiindulási anyaggal a címben megadott vegyületet kaptuk 63%-os kitermeléssel; (alfa)20°D: + 14° (c: 1,0 víziben); Rff: 0,062, 7-fenil-acetamido-cefalosíporánsavhoz viszonyítva (n-PrOH és H2 0 7:3 arányú elegyében); 16 V/cm feszültséggel 1,9-es pH-jú puff erben 70 perc alatt kationként 3,1 cm-t vándorolt. A termék azonos volt azzal az anyaggal, amelyet úgy kaptunk, hogy a cefalosporin C aoetoxi-csoportját közvetlenül piridinnel helyettesítettük. 53. példa. (a) 2~(7'-Amino-4, -löarboxi-cef-3 , -em^3'-il-«i!etil)-tio-4,6-dimetil-pirimidin előállítása. A 12. készítmény előállítására szolgáló eljáráshoz hasonlóan, 7-ammo-eefálasporánsavfoól és 4,6^iroetü-2-merkapto-pirimidinből 53%-os kitermeléssel kaptuk a címben megadott vegyületet; (aMa)20 ° D : —404° (c: 1,0 3%-os NaHC03 -oldatban); Iambdamax : 206^268 mp. (EÍ°cm : 430; epszilon: 16100); B£: 0,71, 7-fenil-acetamido-cefalosparánsavhoz viszonyítva (n-PrOH és H2O 7:3 arányú elegyében); 16 Y/cm feszültséggel 1,9-es pH-jú puff érben 90 perc alatt kationként 3,5 cm-t vándorolt. (b) 7-tAmmo-cef-3-eiíi-3-il-metil-piridinium-4--karboxilát előállítása. A 26(b). példában leírt módon járva el, 2-(7'-ajmino-4'-karboxi-oef-3'-em-3'-il-níetil)-tio-4,6--dimetü-pirirmdmnel a címben megadott vegyületet kaptuk nyers minőségben, 4,6-dimetil-2--merkapto-pirimidinnel szennyezve. A címben megadott vegyület Rf-értéke 0,211 volt 7-fenilacetamido-cefalosporárisavrioz -viszonyítva (n-PrOH és H20 7:3 .arányú elegyében); 16 V/cm feszültséggel az anyag 90 perc alatt 1,9-es pH-jú puff erben kationként 6,2 cm-t vándorolt elektroforézis során. A vegyület ninhidrin-reagenssel sárga színt adott. 54. példa. Ez a példa egy piridin-reag>ens fémsó-komplexének felhasználását mutatja be. (i) 20 ml 0,40 mólos hígany(II)-perklorát-vízoldatot (amelyet úgy készítettünk', hogy sárga higany(II)-oxidot perklórsav kis feleslegében oldottunk) 0 C°-<Hi 20 ml "piridinhez adtunk. A csapadékot ihideg vízzel mostuk és forró vízből átktóstályosítottuk. A színtelen tükef foszfor-pentoxid fölött vákuumban szárítottuk; súly: 3,75 g (84%); o.p.: 343 C° (bomlással). Elemzési eredmény CioHioCbHgT^Og-ra számítva: C: 21,6; H: 1,8; Hg: 36,0; N: 5,0; Talált: C: 21,6; H: 2,1; Hg: 34,9; N: 5,3. (ij) 1,19 g 3-pikoHnoil-tiometil-7-(2,'-tienil-acetamido)-cef-3^em-4-karbonsavat 10 ml-piridinben 22 oldottunk, majd 10 ml vizet adtunk hozzá, és az oldatot 23 C°-ra hűtöttük le. 3,35 g (2,4 ekvivalens) dipiridin-higany(]ll)-perklorátot (az [i] bekezdésben foglaltak szerint készítve) 20 ml 5 1:1 térfogatarányú vizes piridinben oldva hozzáadtunk 2 perc alatt keverés közben az oldathoz, A rendszert 23 C°-on tartottuk egy órán át, majd 5 percen át hidrogén-szulfidot vezettünk az oldatba, és a fekete csapadékot leszűr-10 tük. A szűredéket a 26. példában leírt módon dolgoztuk fel, és így a hidro-nitrát sót kaptuk, amelyet 1 Hg mm nyomáson foszfor-pentoxid fölött szárítottunk. A kapott anyag súlya 0,74 g volt (62%); lambdamax (H 2 0): 237-^239 m,tt 15 (E fem :' 354) és"lambdain/: 255 m/* (E^m : 318). A hidro-nitrátot a '26. példában leírt módon lehet átalakítani betainná. 20 55. példa. N-(7-2'-Tienil-,acetamido-oef-3-em-3-il-metil)-piridinium-4-karboxilát előállítása S-(7-2'-tienil-25 -acetamido-4-karboxi-cef-3-em-3-iI-metil)-N-iN-dimetil-ditio-karbamát ciklohexilamin-sój áfoól, higany(II)-perklorát felhasználásával. A dimetil-ditiokarbamát-származék ciklohexil-30 amin-sójából 55 mg-nak (1 millimól) 0,5 ml piridinnel és 0,25 ml vízzel készített oldatához 0,25 ml (2,5 ekvivalens) 1 mólos higanyílíj-perklorát-oldatot adtunk. A keveréket 50 C°-on melegítettük 45 percen át. Megfelelő' időközön-35 ként aliquot részeket vettünk, és a kívánt piridinium-vegyület képződött mennyiségét papír, kromatográfiával meghatároztuk. Az eredményeket az idő függvényében az alábbi táblázat tartalmazza: 40 E i°cm 240 m^-nál Idő ———: — Kitermelés^ perc Ell0 /» m 255 m/x-nál % 45 hányados értéke 1,02 27 1,1 29 1,07 30 1,1 34 1,09 36 1,1 35 1,1 34 55 Butanolt, etanolt és vizet 4:1:5 arányban tartalmazó elegy felső fázisát használtuk oldószerként, és a tartályban az alsó fázist ekvilibráltattuk. A kromatögrafáláshoz Whatham No. 3MM jelű papírokat használtunk, és a kroma-60 tograimokat egy éjjelen át lefelé futtattuk. A piridinium-szárimazék helyét a fentebbi papírelektroforetikus vizsgálattal kapcsolatban leírthoz hasonló módon határoztuk meg, és az elkülönítést, valamint a meghatározást is hasonló 65 módon végeztük, a piridinium-származék egy
