153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
37 153050 38 verékeket 50 C°-on .melegítettük 5 órán át, majd megfelelő időközönként aliquot részeket vettünk, és, azokat elektroforézisnek vetettük alá, majd a piridinium-vegyületnek megfelelő foltot eluáltuk, és 240 mju-on, valamint 265 ni/j-on mértük az ultraibolya abszorpciót. Az alábbi' eredmények a maximális kitermelés eléréséhez szükséges időt, valamint ebiben az időpontban a piridin-vegyületre vonatkozó kitermelést adják meg a felsorolt oldószereknek a piridinnel alkotott keverékei esetében: Oldószer Apetonitril Aceton Dioxán Metilén-diklarid+ 7 i N,ÍN-Dirhetil-<formamid4 ' Max. kitermelésihez ~ szükséges idő termelés 3,0 óra 27% 2,5—3,0 óra 12% 3,0 óra 7% - 6% 17 óra ^ 11% + Elektrofil ágensként ezüst-nitrátot használtunk. . .. " ~-/• Az oldat piridin és metilén-diklorid 2:98 térfogatarányú elegyéből állt. =j- Ezt a reakcióidőt nem a legjobb kitermelésnek megfelelő időként állapítottuk meg. (b) 3-Benzoil-etiometil-7-(2'-tienil-acetamido)-caf-3-Hem-4-fearbonsav átalakítása N-(7-2'-tienil-acetamidcHoef-3-iem^3-il-metil)-piridimu!m-4--karboxiiáttá, vízmentes közegekben higany(II)perklorát felhasználásával. •Az alábbi eredményeket úgy kaptuk, hogy 0,238 g (0,5 millimól) tiöbenzoátot 2,5 ml piridinben oldottunk, majd 2,5 ml második oldószerben hozzáadtunk 1,25 millimól vízmentes higa:ny(II)-perklorátot (amelyet úgy állítottunk elő, hogy 1,25 ml 1 mólos vízoldatot fagyasztva szárítottunk, és a terméket több napon át szárítottuk vákuumban foszfor-jpentoxid fölött). A keveréket (amelyeket kezdetiben kb. 35 C°-ra melegítettünk fel) 4 órán át 25—30 C°-on hagytuk állni, és megfelelő időközönként aliquot mintákat vettünk az 1. példában leírt ultraibolya abszorpciós vizsgálatokhoz. Oldószer Acetonitrii N -Metil-pirr olidon Max. kitermeléshez szükséges idő Kitermelés kb. 2 óra 67% <0,5 óra 72% 47. példa. N-7-(2'-Tienil-acetamido-céf-3-em-3-il-metil)-piridinium-4-karboxilát előállítása 2-(4'-karboxí--7'-2"-tienil-aoetamidD-cef-3'-em-3, -il-metiltio)-4-metil-ipirimidinből. 4,6 g (10 millimól) 2-(4'-karboxi-7'-2"-tienil-aoetamidoMCBf-3''-eim-3 -il-metiltio) r4r-metil-pirimidinnek 50 ml piridinnel készített oldatálhoz keverés, közben hozzáadtunk 8 g (20 millimól) íagyasztva-szárított higany(!lI)-perklorát 50 ml aoetonitrillel készített oldatát. Az elegyet 50 C°-on 20 percen át kevertük, majd rotációs be-5 párlóban 35 perc alatt szánazra bepároltúk 40 C°-nál alig alacsonyabb hőmérsékleten.^ A maradékot 100 ml vízben szuszpendáltuk, és 15 percen át hidrogén-szulfidot áramoltattunk a szuszpenzión keresztül. A hidrogén-szulfid fe-10 leslegét úgy távalítottuk el, hogy 20 percen át nitrogénnel öblítettük a szuszpenziót, mielőtt a kicsapódott bigany(II)-szulfidot kovaföldön át végzett szűréssel elkülönítettük.. Ezután a szűredéket egy olyan 3 om átmérőjű oszlopon en-15 gedtük át, amely 20 ml hidrogén-ciklusban levő Zeo-Karb 226 gyantát, 60 ml aoetát-ciklusban levő Deacidite FF gyantát, 20 ml hidrogén-ciklusban levő Zeo-(Karb 226 gyantát és 60 ml acetátcáklusban levő Dowex-1 gyantát tartalmazott. 20 Az oszlop eluálását a kovaföldes szűrőágy mosóvizeinek felhasználásával mindaddig folytattuk, amíg 1,5 1 eluátumot nem gyűjtöttünk öszsze; ezután az egyesített eluátumokat fagyasztva szárítottuk. A kapott 3,54 g súlyú fagyasztva-25 -szárított szilárd anyagot kb. 15 ml vízben szuszpendáltuk, és a 3,5 pH-jú szuszpenzió pH-értékét ammóniunnhidroxid hozzáadásával 4,5-•re állítottuk be. Egy csekély mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából a szűrés után 30 a szűredék pH-ját salétromsav hozzáadásával 1,2-re állítottuk be. Hyen módon halványsárga kristályos anyagként 2,9 g (60%) mennyiségben kaptuk a piridmium-származék nitrát-sóját; 35, lambda„ 237—239 m^ (Ej i% 314), lamlb.da'in/: 225 m//, (E^m : 286); (alfa) D : +.43° (c: 1,1 7-es pH-jú foszfát-puff erben). Egy hasonló kísérlet során 4 g (12,4 millimól) 40 száraz higanyl(n)-nitrát felhasználásával 0,68 g piridinium-származék (35%) képződött; lambda.max : 240 mii (Ef cm ,1% : 369) és lambda!n /: 255 45 m/x (Ei'cm : 337) hányados: 1,095); (alfa)D'. +43° (c: 1,0 vízben). Egy másik kísérlet során, amikor 4iigany(II)-nitrátot használtunk, az elkülönített piridinium-származék mért adatai a 50 következők voltak: lambdama x: 240 mii (©! !..!% 1% 363) és lambdain/: 255 mp, (EiTMm : 328) (hányados: 1,09); (aMa)D : +47° (c: 1,0 vízben). Kémcsőnyi mennyiségekkel végzett kísérletek elektroforetikus kiértékeléssel azt bizonyították, 55 hogy a piridinium-származék a 4-metil-2-merkapto-pirimidin-származékból képződött, amikor az alább felsorolt oldószereket azonos térfogatnyi piridinnel elegyítettük, és elektrofil promóterként higany<II)-nitrátot használtunk. A piri-60 diniurnnszármazékot mindegyik esetben az alábbi hányados (vizesoldatok) segítségével azonosítottuk: 65 optikai sűrűség 23*8 m/i-nál optikai sűrűség 255 m^-nál 1,1-
