153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
153050 25 26 Az. 1. táblázat az N^(7-2'-tienil-acetamido-oeí-3-em-341-metü)^oMimiim-4-karboxilát-!kitermeléseket adja meg 3^benzoil-tiometil-7-i(2'-tienil-Tacetamido)-oef-3^em-4-karbonsavból 50- C°-on, 50 térfogatszázalékos vizes pjmdinfoen, különböző fémsók jelenlétében. 1. táblázat: Katalizátor/ Max. kitermelésihez Kitermelés Ultraibolya Felhasznált só tiobenzoát mólarány szükséges idő % abszorpciók hányadosa HgBr2 2,0 4 óra 13,9 1,07 Hg(SCN)2 2,0 1—4 óra 31,4 1,1-1 Hg(C104 ) 2 2,0 0,75 óra 58 1,10 Hg(C104 ) 2 • 2,5 25 perc 74,p 1,11 Hg(OCOCF3 ) 2 2,0 2,5—3 óra 60 1,13 Hg3 (PO é ) 2 2,0 Semmi sem képződött — Hg(OCOC6 H 5 ) 2 2,0 3—5 óra kb. 25 .... 1,09 20 24. példa. N-j(7-i2'-Tienil-acetamido-oeí-3-em-3-il-ímetil)-piridinium-4-karboxilát előállítása 2"-(7-)2'-tienil-aoetamido-4-karboxi-cef-3-em-3-il-metiltk>)-4' '-metil-pirimidiraből. 4,98 g rnerkapto-piridin-származékot 40 ml piridinben oldottunk 51 C°-on, majd gyorsan hozzáadtuk 7,70 g (2,25 ekvivalens) higany(II)-aeetát 25 ml víz és 10 ml piridin elegyével készített oldatát, és 25 ml vízzel az edény falát lemostuk. Az oldat gyorsan megsötétedett, és végül finom fekete anyag kezdett kiválni. Az elegyet élénken kevertük 1 órán át, majd a lombikot forgó bepárlóba vittük át,"és az oldószereket 50 C°-on ,25 perc alatt lehajtottuk csökkentett nyomáson. 10 ml víz hozzáadása után további 10 perc alatt ismét bepároltuk a rendszert. A maradákot 50 ml vízzel szuszpendáltuk, majd 15—20 percen át hidrogén-szulfiddal kezeltük. A fekete szuszpenziót gondosan átvittük egy olyan többszörös ioncserélő oszlop tetejére, amely szűrőpapírral elválasztott rétegekben nedvesen töltve az alábbi rétegeket tartalmazta: 25 ml Zeo-Karb 226 SRC 47 (H+), 50 ml Etovex-1 (OAcl'és legalul 50 ml Deacidite FF (QAc-); a gyantaszemek 100—200-nas szitafinomságúak voltak. Vízzel végzett eluálás útján sárga eluátumot kaptunk, amelyet fagyasztással sárga szilárd anyaggá szárítottunk. Ezt a szilárd anyagot tob. 20 rnl vízzel kezeltük, aminek hatására az anyag csak részben oldódott fel, és halvány sárga maradék maradt vissza (0,8 g), amely elektroforézis, kromatografálás, valamint ultraibolya és infravörös spektrum, alapján 2-merkapto-4-metil-pirimidiniiek bizonyult. Ezt a maradékot szűréssel elkülönítettük, és a narancs színű oldatot 0,8 ml 1,42 fajsúlyú tömény salétromsavval kezeltük keverés közben. 0 C°-ra való lehűtés után a kicsapódott píridinium-nitrátot szűréssel összegyűjtöttük, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött megszárítottuk-. Ilyen módon 2,73 g (53,3%) anyagot kaptunk; lambdamax (HzO)'- 240 282). m.jx; tv* % 1^1 cm 315) és 255 m/x (Ej cm A nitrátból 1,0 g-ot 25 ml vizes acetomban szuszpendáltunk, és a szuszpenziót 2n amirióniurnnhidroxid-oldattal semlegesítettük. A piszr kos sárga maradékot szűréssel elkülönítettük, és az így kapott halvány sárga oldatot 10 ml 100— 200-^as szitafinomságú Dowex-1 (OAc-) gyanta oszlopra vittük, majd vízzel eluáltük. A majdnem színtelen eluátumokat összegyűjtöttük, és részletekben fagyasztva szárítottuk. A fagyasztva szárított szilárd anyagok metanollal való kezelésével fehér porokat kaptunk (0,75 g, 87% kitermelés; összhozam: 46,4%) (a sárga szín egy kis részét a metanol tartotta meg). A legkevésbé tiszta (első frakció) ultraibolya aibszotrpeiójú; lambdamax (H2 0): 240 m^ pl^^ : 40 . ••„ ' 365) és lamfodain/: 255 m/t (El c ° m : 333). 25 30 35 45 50 55 60 65 A 2. táblázat hasonló kísérletek eredményeit tartalmazza. E kísérletek során 2"-(7j 2'-tienil-acetamido-4-fearboxi-icef-3-.em-3TÍl"metiltio)-4"-metíl-pirimidmt különböző merkuri-sók jelenlétében iN-i(7-2'-tienil^acetamido-oef-.3-em-3-il-metil)-piridmiium-4-karboxiIáttá alakítottunk át. 25. példa. N-(7,2'-Tienil-aoetamido-«ef-3-em-T3-il-metil)-piridinium-4-karboxilát előállítása S-(7-i2'-tienil-^oetamido-C5ef^3^m-351-metil)-tioszulfáton keresztül, nátrium-7-(2'-tiená-acetamido)-cefalosporanátiból. 4,18 g (10 millimól) nátrium-7-(2'-tienil-acetamido)-cefalosporanátot 28 ml vízben oldottunk, és így 5,8^as pH-jú tiszta oldatot kaptunk. Ehhez az oldathoz 2,73 g (11 millimól) nátrium-tioszulf át-pentahidrátot adtunk 7 ml vízben, és a keveréket vízzel 60 ml-re töltöttük fel, majd egy 90 CD (hőmérsékletű edénybe vittük át. 13
