153037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ulcus terápiájában felhasználható gyógyszerkészítmények előállítására
5 153037 6 Kis. sor Vegyület Dózis mg/kg Adagolás módja K index 15"' múlva 30' múlva 1. Isopropamid 30 2. Isopropamid+ 30 No-Spa 100 p.os 1,59 4,51.IQ"" 2 1,51.Í0-2 1,8.HP3 A kísérletek szerint az Isopropamid 15—30 perc között felszívódik a gyomor-béltraktusból, a No-Spa ezt a felszívódást erőteljesen fokozza és így a jobb felszívódási viszonyok mellett a io nagyobb mennyiségben felszívódott Isopropamid erősebb antiacetilcholin hatást fejt ki.y Azt találtuk továbbá, hogy fenti, az ulcus terápiában alkalmazható gyógyszerkészítmény hatását kedvezően befolyásolja, ha ahhoz Quie- 15 ti dint is adagolunk. Kísérleteket végeztünk annak megállapítására, hogy Isopropamid, No-Spa, Quietidin külön-külön, valamint gyógyszerkombinációban hogyan befolyásolják a kísérleti úton előTctézett ulcust. Irodalmi adatok alapján 20 (Menguy, Am. J. Dig. Dis. 5, 911, 1960; Brodie et al. Physiologist 4, 14, 1961) az immobilizációs teszt a legalkalmasabb arra, ihögy belőle eredményesen lehessen következtetni gyógyszereknek emberi fekéiybetegségben kifejtett haté- 25 konyságára. A módszer lényege, hogy patkányokat 24 óráig éheztetünk, majd azokat hanyatfektetve békapadra kikötjük és 22, óra múlva a gyomrok kivételével vizsgáljuk a nyálkahártya állapotát. A nyálkahártya állapotát az ulcus > indexszél fejezzük ki a következő módon. ulcus foka 0 1 2 3 elváltozás nincs bevérzések bevérzések-erosio bevérzések-erosio-1-2 fekély multiplex fekélyek apró A kísérleteket legalább 8 tagból. álló csoportokon végeztük és az ulcus indexet oly mó> don számítottuk ki, hogy a fenti értékelés alapján a csoport egyes tagjaira vonatkoztatott értékeket elosztottuk az állatok számával. Kísérleteink során az alábbi eredményeket kaptuk: Kis. Vegyület Dózis Alkalmazás Allatok Ulcus Ulcus-gátlás sor. mg/kg módja száma index %-ban 1. Kontroll 9% NaCl p.os 24 3,6 0 2. Isopropamid 3 j: 12 3,7 0 3. Isopropamid . 7,5 )) 12 3,10 18 4. Isopropamid 10 )) 12 2,66 34 5. Isopropamid 12,5 5) 12 2,4 40 6. Isopropamid 20 ÍJ 10 1,5 90 7. Isopropamid . 50 „ • 10 1,33 100 8. No-Spa 100 55 12 2,91 44 9. Quietidin 50 55 10 2,8 40 10. Quietidin 10 »J 10 3,6 0 11. Isopropamid No-Spa 12,5+ 100 )) 10 1,9 70 12. Isopropamid No-Spa 7,5+ 100 5) 10 2,7 • 50 13. Isopropamid NtnSpa 3+ 100 í? 13 / 3,0 15 14. Isopropamid 10+ J) No-Spa , 100+ 5J 12 1,5 84 Quietidin 10 A táblázat, adataiból kitűnik, hogy az Iso- 55 propamid orálisan már 12,5 mg/kg dózisban jól gátolja az ulcust, valamelyes gátló hatása a No-Spa-nak is van, a Quietidin pedig nagy dózisban centrális depresszív hatásánál fogva ugyancsak nyújt bizonyos mértékű védelmet. ,60 Mint a fenti táblázatból kitűnik, 10 mg/kg Isopropamid beadása után az ulcus index 2,66; 100 mg/kg No-Spa után 2,91; 10 mg/kg Quietidin után 3,6, ha viszont a három vegyületet 65 az előbbi dózisokban együttesen alkalmazzuk, úgy az ulcus index 1,5. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított gyógyszerkombináció előnye, -hogy a hatásbeli szinergizmust nem kíséri a toxicitás szinergizmusa. Ennek igazolására meghatároz^ tuk a No-Spa és az Isopropamid LD50 értékét — külün-JkülÖn és együttesen — egereken, szubkütán, Liríhtfield—Wilcoxon módszerével. A kísérlet szerint a No-Spa toxicitása LD50 = 95 mg/kg, az'Isopropamid toxicitása LD50 = 20ö 3
