153036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavonolok aminometil-vegyületeinek előállítására

153036 ß részt dózisegységenként, pl. 1—50 mg mennyiségben tartalmazzák. A hordozóanyag mennyisége természetesen széles határok között változtatható, .azonban az új készítmények, amenynyiben orális vagy parenterális felhasználás cél- 5 jára készülnek, előnyösen 0,1—15% hatóanyagot tartalmaznak, ha pedig helyi felhasználásra vannak szánva, például 1—60% aktív komponenst tartalmaznak. A kiindulási .anyagok ismertek, vagy pedig 10 ismert eljárásokkal 'előállíthatók. A találmányt az alábbi példákban közelebbről ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket C°-okban adjuk meg. IS 1. példa: 216,56 g (40 millimól) rujdnt nitrogén-áramban oldatba viszünk 400 ml piridinnel, és 3 perc alatt reagáltatjuk 56,5 ml 0,85 mólos metianolos 20 dimetilamin-oldat (48 millimól) és 27,5 ml 1,75 mólos metanolos formaldehid-oldat elegyével. Egy óra (hosszat tartó, 20 C°-on végzett keverés után a rendszert 6 C0

-ria hűtjük, majd 290 ml (5,5 mól) jégecettel reagáltatjuk. Az oldathoz, 25 miután ismét 20 C°-ra felmelegedett, erős keverés köziben 4,8 liter kloroformot adunk. A képződött csapadékot 5 percen át erősen keverjük, szárazra leszívatjuk, 100 ml kloroformmal mossuk, és 50 C°-on 2 órán át erős vákuumban szá- 30 rí tjük. Az így kapott világossárga anyagból 26,8 g-ot oldunk 322 ml piridinben, majd erős keverés köziben 10 C°-on 650 ml kloroformot adunk hozzá. 10 percig tartó keverés után a képződött 35 szuszpenziót 3-literes gömblombikba szívatjuk, és a szűrés maradékát, amely főleg 3-rutinozido-5,7,3',4,

-tetrahidroxi-6,8-bisz-(dimetilaniinometil)-'flavonolból áll, 50 xnl kloroformmal még utánmossuk. A csapadékot a fent megadott mó- 40 don szárítjuk. -A szüredéket további 2,5 liter kloroformmal elegyítjük, és 10 percig tartó keverés után a fent leírt módon szűrjük, utánmossuk és szárítjuk. Az így kapott termék 3-rutinozido-5,7,3',4'- 45 -tetrahidroxi-8-dimetilaminometil-fliavonolból áll. E termék • még tovább tisztítható, olyan módon, hogy 21,5 g száraz anyagot 32 ml In jéghűtésű sósavval elegyítünk, az anyagot 10 ml víz •hozzáadásával oldatba visszük (pH = 2,8), 50 és az oldathoz keverés köziben 32 'ml In nátrium-hidrogén-karbonát-oldiatot, majd az izoelektromos pont (pH = 7) eléréséig 2n nátronlúgot adunk. Kristályosodás megy végbe. A kristályokat 2 óra múlva leszűrjük, majd a fent leírt 55 módon szárítjuk. így tisztán kapjuk a II fcépletű 3-rutinozido-5,7,3',4'-tetrahidroxi-8-dimetilaminometil-fLavonolt, amely vízből való egyszeri átkristályosítás után a következő tulajdonságokat mutatja: 60 Jól oldódik vizes sósavban vagy kénsavban, jégecetben, piridinben, dimetilszulfoxidhan és formamidban; mérsékelten oldható metanolban, és vízben; nehezen oldódik éterben és benzolban. «K Az elemi analízis eredménye C30

H

37

O

16

N-re (667,62) vonatkoztatva: Számított: C 53,97; H 5,59; N 2,10% Talált: 53,67; . 5,59; 2,11%. Optikai forgatóképesség, (alfa)o . = —16+2° (H2

0;

c = 0,5). Az infravörös spektrumban (nujol) az alábbi hullámhosszokriál jelentkeznek sávok: 2,97 3,44; 3,70; 6,01; 6,25; 6,33; 6,46; 6,60; 6,88; 7,26 7,40; 7,55; 7,77; 7,98; 8,29; 8,48; 8,84; 8,95; 9,15 9,36; 9,52; 9,74; 9,92; 10,08; 10,22; 10,67; 10,80 1.1,18; 11,78; 11,95; 12,10; 12,40; 12,62; 12,76 13,25; 13,65; 14,40 mikron. Ultraibolya spektrum (finom felbontással), lambdamax

= 2,60 m,« (epszilon = 19 600) és 364 m/í (epszilon = 16 700). A proton-rezonancia-spektrumban az alábbi jelek mutatkoznak: 457/b (2); 412/d/J = 9 (1); 364/s (1); 310/s (10); 266/s (2); 235/s (3); 199/d/J = 9 (9); 146/s (6); ÖOftj (3). Az itt és az alábbi példákban megadott proton-rezonancia-spektrumot deutero-dimetilszulfoxidban vettük fel 60 MHz-nél, Varian DP— 60-as spektrométerrel. A proton-rezonancia-jeleket Hz-ben adjuk meg, és tetrametilszilán belső standardra vonatkoztatjuk őket. A használt rövidítések magyarázata a .következő:. s = szinglett; d = dublett; b = széles, nem feloldott jelkamplex; J = kapcsolási állandó; ~a-zárójelben csatlakozó számok az elektronikus integrálással meghatározott fel- vagy lekerekített protonszámot adják meg. Titrálással .az alábbi pKs-értéket kapjuk vízben: 5,70 és 8,25; metilcelloszolvban: 6,05 és 9,35. Vékony-réteg kromatogramban cellulózon az Rf érték = 0,47, szek.butanol/izopropanol/monoklórecetsav/víz rendszerben (7 tf. fész/1 tf. rész;/ 0,3 súlyrész/4 tf. rész), amelyet 5 g ferriklorid és 5 g káliumferricianid pro liter töménységű vizes oldattal színeztünk meg. Leszálló' papírkromatogram (Whatman l-es papír) a fenti rendszerrel és a fenti módon színezve 0,40-es Rf-értéket ad. 2. példa: 1,0 g (1,45 millimól) rutint 4 ml piridiniben és 4 ml vízben oldunk, majd az oldatot 2 C°-ra hűtjük, és keverés-' közben elegyítjük, 5,3 >ml 0,85 mólos vizes dimetilamin-oldat (4,5 millimól) és 0,36 ml 13,5 mólos vizes formialin-oldat (4,5 millimól) 1 ml vízzel készített elegyével. 2 C°-on 5 percen át végzett keverés után elegyítjük 145 ml jéghűtésű etilalkohollal; a csapadékot szűrjük, majd 2 órán át szárítjuk szobahőmérsékleten vízsugárszivattyúval létesített vákuumban. A száraz anyagot (0,95 g) 1,6 ml víziben oldjuk, az oldatot 2 C°-on hűtjük, majd 1,65 ml jéghűtésű vizes sósavval pH = 4-re savanyítjuk. Az oldat pH-ját 0,56 ml In vizes nátriurn-hidrogén-karbonát-oldattal 5,6-ra állítjuk. Ezután az oldatot 63 ml jéghűtésű etanollal ele-