153003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-benzo(4,5)ciklohepta-(1,2-b)tiofén-származékok előállítására
153003 3 alkálihidroxiddal, pl. káliumhidroxiddal több óra hosszat hevítjük. Az alkoxikarbonil- vagy • aralkoxikarbanil-csoport leihasítása azonban savas közegben is sikerül, pl. 48%^os hidrogénbromid oldattal. A 5 kapott vegyületet ismert módon elkülönítjük a rieakciokeveirékből és kristályosítás vagy egy alkalmas sóvá való átalakítás útján megtisztítjuk. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, acetátok, malo- 10 nátok, fumarátok, maleinátok, tartarátok, maflátok, hexalhidro'benzoátoik, benzolszulfonátok és p-toluolszulfonátok. Az I általános kópletű új vegyületeknek értékes, farmakodinamikai tulaj donságaik vannak. 15 így pl. kitűnnek erős, az antidepresszívumokra jellemző hatásúkkal, amelyek a kísérleti állaton többek között a rezeripin vagy tetraibenazin okozta vegetatív és motorikus tünetek gátlásában nyilvánulnak meg. A vegyületek poten- 20 ciálják a noradrenalin-hatást és túlnyomóan központra irányított antikolinergikus hatásaik vannak. A nyugtató—neuroleptikus sajátságok ezekben az anyagokban csak mérsékelten kifejlettek. Az .antidepresszív hatás annyiban 25 specifikus, hogy a tompító (csillapító) sajátsárgok ezeknél a vegyületeknél meglehetősen háttérbe szorulnak. Az el járási termék toxicitása viszonylag csekély. .Az új vegyületek neurotikus és pszichotikus 30 zavarok kezelésére, főképp a depresszív formakörben, valamint pszichoszomatikus zavarok gyógyítására használhatók. Előnyösen fiziológiailag 'eltűrhető vízben oldathó sóik alakjában kerülnek, alkalmazásra. - 35 A vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy enterális vagy parenterális .alkalmazásra rrüegfelélő gyógyszeralakokban használhatók fel. Alkalmas gyógyszeralakök előállítására a vegyületeket szervetlen vagy szerves, farmakolő- 40 giailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használhatók pl. tablettík és drazsék számára: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi oäia- 45 jok és hasonlók; végbélkúpokhoz: természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldásfcözvetítőket, édesítő- ós színezőanyagokat, ízesítőanyagokat 50 stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátoztzák, a hőmérsékletet Gelsiusr-fokofcban közöljük és 55 korrigálatlanok. 1. példa: 4-[2-(2-Piperidil)-etilidén]-9,10-dinidro-4H-benzoi[4,5] ciklohepta[ 1,2-fo]itiofén a) 4-[2-(l-etoxikarbonil-2-piperidil)-etiIidén]>-9,10-dihidro-4H-benzo:[4,5]cikloihepta--[l,2-fo]tiofén 2,6 g klárhangyasavetilészter 15 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadjuk 2,5 g 4-[i 2-(l-metil-2-piperidil)-^etilidén] -9,10-dihidro-4H-benzo{4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofénnek 7.S ml vízmentes benzollal készült oldatát és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 óna hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot háromszor n sósavval, majd még háromszor vízzel mossuk és nátriumszuifát fölött megszárítjuk. Az oldószer elpárolgása után tjszta 4-[2^(l-etoxikarbonil-2-piperidál)-etilidén]-9,10-dilhicJro-4H-benzo[4,5]-ciploheipta![l,2-b]tiofént kapunk. n25 D = 1,5772. b) 4-[2-(2-Piperidil)-etilidén]-9,10-dihidro-4H-benzo-[4,5]ciklohept.a[l,2-b]tiofén 2,0 g 4-[2r-(l-eto«ikaírbonil-2-piperidil)-etilidén]-9,1 Ordihidrio-4H-Jbenzo[4,5]ciklohepta-[l,2-b]itiofén és 25 ml 48%-os hidrogénbiromid oldatát 50 ml jégecetben nitrogénatmoszféráhan 20 percig forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket 250 ml jeges vízbe öntjük, az oldatot nátronlúggál erősen meglúgosítjuk.és háromszor metilénkloiriddad kirázzuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. Hidroklorid: A maradrvány izopropanolos oldatához számított menynyiségű izopropanolos hidrogénklqridot adunk.. A kicsapódott sót szűrőn elválasztjuk és izo^propanolból átkristályosítjuk. A hidroklorid (izomérkeverék) bomlás közben 244—247°-on olvad. 2. példa: 4-(3-Metilamáno-2-mietil-propiMdén)-9,10--dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2r-b] --tiofén a) 4-[3-i(iN^Metil-N-etoxikaEbanilamino)-2-:m(etil^ -propiHdén]-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]-cikloiheptaí 1,2-b] tiof én 2,0 g Hárhangyasavetilészter 15 ml vízmentes benzollal készült oldatához 15 perc alatt hozzácsepegtetjük'" 1,8 g 4-(3-dimetilamino-2-metil-propilidén)-9,10-^diíhidro-4H-benzo[4,,5]ciklohepta[l,2-ib] tiof énnek 15 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután a reakciókevepéket keverés közben még két óra hosszat forraljuk, lehűlés után 'háromszor n .sósavval, majd még kétszer vízzel mossuk, és a benzoics oldatot nátriumszuifát fölött megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után tiszta 4-[3-i(N^míeitdl-N-'et-oxikarbonilamino)-2-i metil^propilidén]-9,10-dihidrc-4H-benzöi[4,5] cikJohepta,[ 1,2-b]tiof! ént kapunk. n25 D = 1,5700. b) 4H(3-Metilaniino^2-m^etü-jpropüidén)-9,10t-di'Mdro^H-benzoi[4,5]ciklolh'epta[l,2^b]tiafén 60 ["* Az a.) alatt kapott vegyületnek 15 ml n-butanollal készült oldatát 1,5 g káliumhidroxiddlal keverés közben 5 óra hosszat nitrogénatmoszférában forraljuk. Lehűlés után 20 ml toluolt ' 65 adunk hozzá, és vízzel ötször mossuk. A szerves 2
