152981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
152981 előnyös vegyületek esetében az arthritises megbetegedések gyógykezelésére orális beadás esetén, az alkalmazott vegyület hatásosságától és a kezelt személy .reakció-érzékenységétől is függően 1,0 mg és 2000 mg napi adagok alkalmazhatók. Az előbbiekben vázolt eljárás kiindulóanyagaiként felhasználható indolil-alifás savszármazékok a csatolt rajz szerinti (II) általános képlettel jellemezhetők; e képletben R2, R3, R3', R/, es R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg E legfeljebb 8 szónatomos szénhidrogénoxi-gyököt vagy —iNH2 csoportot képvisel. Ezek a vegyületek különféle módokon állíthatók elő. Az olyan vegyületek esetében, amelyekben R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, előnyösen oly módon járhatunk el, hogy valamely megfelelően helyettesített íenilhidrazilt valamely helyettesített levulinsav-észterrel vagy -amiddal reagáltatunk és így közbenső termékként a megfelelő fenilhidrazon képződik, amely az adott reakciókörülmények között a megfelelően helyettesített indol-vegyületet adja gyűrűzárás révén, amint ezt : csatolt rajz szerinti (III) reakcióképlet szemlélteti, ahol R3, R4, R 5 és E jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg R2 t"drogénatomot vagy metilgyököt jelent. Ezt a reakciót általában valamely rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanolban folytathatjuk le, amelyhez előzőleg valamely savat, mint sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat vagy ecetsavat is t.d.unk; lefolytatható azonban a reakció valamely vizes ásványi savas közegben, mint tömény sósavban vagy brómhidrogénsavban, kénsavban, ecetsavban vagy valamely Lewis-féie savban (mint ZnCl2 , BF 3 , S11CI4) vagy hasonlókban. A sav a gyűxűzárásig a reakció katalizátoraként szolgál és így reakciótermékként a megfelelő, de az 1-helyzetben helyettesítetlen indolszármazékot kapjuk. Ha a helyettesített levulinsav valamely észterét alkalmazzuk e reakcióhoz, akkor az a körülmény, hogy milyen észtert használunk, nem játszik döntő szerepet a reakció szempontjából, bár előnyös, ha valamely rövidszénláneú alkilcsoportot tartalmazó alkilésztert, pl. a metil-, etil-, propil-, izobutil- vagy ; - •opropilésztert alkalmazzuk erre a célra. Át';jztereződési mellékreákciók lehetőségének kiküszöbölése érdekében előnyös, ha oldószerként ugyanazt az alkoholt alkalmazzuk, amely az észter alkohol-alkotórészeként szerepel. Az olyan vegyületek esetében, amelyekben R2 hidrogénatomot képvisel, előnyös, ha az aldehidet acetál alakjában alkalmazzuk, tehát pl. metil-gamma, gamma-dimetoxi-hutirátot használunk e célra. A fenilhidrazin-származék "esetében általában előnyös, ha a szabad bázis helyett, valamely savval képezett addíciós sót, pl. hidrokloridot használunk, bár magának a reakciónak a szempontjából az ilyen sók és a szabad bázis általában egyenértékű módon viselkednek. Az alfa-(3-indol'il)-alifás savak ill. észtereik előállítása felemelt hőmérsékleten folytatható le; jó eredményeket érhetünk el, ha a reakcióéi egy et legalább kb. 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Huzamosabb reakcióidők sem ártalmasak és így — amennyiben ez kívánatos •^ — a reakciót hosszabb időtartammal is lefolytathatjuk. A kívánt terméket a reakcióelegyből ismert módszerek, mint oldószeres extrakció, kromatografálás és/vagy desztillálás útján nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Minthogy az 1-hely-10 zetben helyettesítetlen észterek alacsony olvadáspontú szilárd termékek, tisztításuk célszerűen csökkentett nyomás alatti desztilláció útján történhet. Az észterek elszappanosítása alkálifémhidroxiddal való kezelés esetén megy 15 végbe. Az eljárás egyik kiindulcanyagakéntalkalmazásra kerülő helyettesített fenilhidrazinok ismert módszerekkel állíthatók elő. Előállításuk egyik célszerű módja esetében oly módon jár-20 hatunk el, hogy a megfelelően helyettesített anilinszármazékot diazotáljuk, a kapott diazovegyületet ón(II)-kloriddal kezeljük és az így nyert ón-komplexet nátriumhidroxid segítségével bontjuk el a megfelelő fenilhidrazinná. 25 A találmány szerinti eljárással előállítható alfa-(l-acil-3-indolil)-alifás savak és észterek 1--acilcsoportja, amint ezt már fentebb említettük,, az észterek elszappanosítására általában alkalmazott reakciókörülmények között könnyen 30 hidrolizál. Ezért kiindulóanyagként célszerűen a közbenső termékként kapott alfa-(l-helyettesí~ tetlen-3-indolil)-aliíás savak benzilészterét alkalmazzuk. Az ilyen benzilészterek előállítása oly módon .történhet, hogy előbb a szabad alfa-35 -(l-helyettesítetlen-3-indolil)-alifás savat állítjuk elő, majd ezt valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, savas katalizátor (kénsav, arilszulfonsavak stb.) jelenlétében benzilalkohollal észterezzük. Eljárhatunk azonban 40 oly módon is, hogy közvetlenül a benzilésztert állítjuk elő közbenső termékként, a megfelelő helyettesített levulinsav benzilészterét alkalmazva az indolgyűrű kezdeti szintézisének kiindul »anyagaként; előállíthatjuk továbbá a 45 benzilésztert más észterekből, bázissal katalizált átészterezési reakció útján. A közbenső termékként előállított, benzilészter indol-nitrogénatomjának acilezése után a benzilcs oportet hidrogenolízis útján szelektíven eltávolíthatjuk, az 50 1-acilcsoport sérelme nélkül. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy elő' szőr egy, a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő indolszármazékot — e képletben R2, R4 és R5 jelentése megegyezik a fenti 55 meghatározás szerintivel — állítunk elő, majd ebbe visszük be a karbonsav-maradékot a 3-helyzetű szénatomra. Ez oly módon történhet, hogy a (IV) általános képletű indolszármazékot formialdehid-dialkilaminnal kezeljük a Mannieh-60 reakció szokásos körülményei között, amikor is a megfelelő helyettesített graminszármazékhoz jutunk,, ezt azután valamely rövidszénláncú alkanolban alkálifémcianiddal reagáltatjuk és a kapott terméket erős bázis, mint nátrium-vagy 65 káliumhidí'öxid segítségével hidrolizáljuk. i
