152981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
152981 29 -fluor-3-indolil)-tiklopropan-alfa-ßarboxilat, terc.butil-alfa-(l-p^metdltiobenzoil-2-metil-5--benziloxi-4-fluör-.3-indolil)-ciklopropán-alfa--karboxilát, metil-alfa-í.l^p-klórbenzoil-^-metil-S-di'metilszul- 5 famil-6-iluoi--3-indolil)-ciklopropán-alfa--karboxilát és metil-alfa-! (l-p^metil-tiobenzoil-:2-fenil-5-fluor-7--metoxi-3-ind;olil)-ciklopropán-alfa-karboxilát. 10 Ha az 1. példa F) pontjában leírt eljárást követjük, egyenértékű mennyiségben az: alábbi, aroilkloridokat alkalmazva kiindulóanyagként a megadott benzilkloridok helyett, akkor termiekként a megfelelő l-acil-3-indolil-ecetsavakat 15 kapjuk: 2,:3,5-trimefóxibenzoilklorid, p-fenoxibenzoilklorid, p-trifluoracetil-tbenzoilklorid, p-N,N-dimetilszulfamil-benzoilklorid, 3-f uroilklorid, l-rnetilimidazol-5-kafbonsavklorid, 1,3-dimetil^jS-dilhidro^-oxoimidiazol-^-ikarbonsavklo- 20 rid, l-metil-(24}enzimidazol^2-karboxi-klorid, 1--fluor-2-fenoil-klorid, 3-fenoilklorid, 5-nitro-2--furoilklorid, l-metil-indazol-3-karboxiklorid, 1--metil-nitroindazol-3-karboxi-klorid, oxazol-4--karboxi-klorid, benzoxazol-2-karboxi-klorid, ti- 25 azol-4-karboxi-klo:rid, tiazol-2-karboxi-klorid, 2--fenil-tiazol-4-karboxi-klorid, 2-benzil-mer-kapto-tiazöl-4-karboxi-klorid, p-acetilbenzoil-klorid, N,N-dimetil-p-karboxamidoHbenzoilklorid, - p-cianobenzoilklorid, p-karbometoxi-ben- 30 zoilklorid, p-formil-benzoilklorid,, p-trifluormetil-tiobenzoilklorid,' N,IN-dimetil-p-szulf onamido-benzoilklorid, p-metilszulfinil-benzoilklorid, p-metilszulfonil-benzoilklorid, p-benziltio-benzoilklorid,, p-merkapto-benzoilklorid, p-nitrdbenzoil- 35 klorid, p-dimetilamindbenzoilklorid- p-aoetamino-benzoilklorid, o-fluor-p-klar-benzoilklorid, o-metoxi-p-klór-benzoilklorid, o-hidroxi-p-klórbenzoilklorid, 2,4,5-triklór-benzoilklorid, 5--metil-2-tenouklorid, 5-aoetil»3-tenöilklorid és 40 5-metilszulfonil-2-tenoilklorid. 14. példa. Metil-(l-nikotionil-2-metilj5,7-dimetoxi-3- 45 -indolil)~aoetát. A) p-nitrofenil-nikotinát. Egy 500 ml-es göbmlom<bikfoa (a teljes berendezést előzőleg lánggal kiszárítva) beviszünk 50 13,9 g p-nitrofenolt és 5,3 g nikotinsavat 250 ml vízmentes tetrahidrof uránnal. Egy csepegte»tőtölcséren keresztül, 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 20,6 g diciklohexil-karbodiimid 100 ml' vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. 55 A reakciót éjjelen át hagyjuk folyni, keverés közben. A reakció folyamán képződött diciklohexilkarbamidot azután kiszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot vízmentes tetrahidrofuránnal utánamossuk. Az egyesített szűredéket 60 szárazra pároljuk be, a szilárd maradékot benzolban oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, azután víz^ mentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk be. A szilárd maradék- 35 30 ként kapott p-mtrofenil-nikotinátot átkristályosítjuk. N benzolból B) Metil-.(l-nikotinail-2-metü-5,7-dimetoxi-3--indolil)-aoetát. Egy 250 ml-es gömblomfoikba (valamennyi berendezést előzetesen lánggal kiszárítva) beviszünk 0 C° hőmérsékleten, nitrogén-légkörben 10O ml vízmentes dimetilfoitmamidot 10,5 g metil-alfa-(2j métil-J5,7-dimetoxi-3-ind ! plil)-a!cetáttal. Ehhez azután hozzáadunk 2,5 g 5Ö%-os ásványolajos nátriumhidrid emulziót. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,7 g p^nitrofenil-nikotinát 50 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 4 óra hosszat keverjük 0 C° hőmérsékleten, nitrogén légkörben, majd a keverést, ugyancsak nitrogén-légkörben, éjjelen át szobahőfokon folytatjuk. A reakcióelegyet azután beleöntjük jeges víz és éter néhány nil ecetsavat is tartalmazó elegyébe és a rétegeket különválasztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk és az egyesített éteres fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután vízmentes éteres hidrogénklorid-óldatot adunk az éteres oldathoz, majd a képződött sűrű olajról az étert dekaníáljuk. Ezt az olajszerű terméket éterrel mossuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket •éterrel extraháljuk, az éteres fázist különválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk be. Ily módon metil-(l-nikotioil-2-metil-5,7-dimetoxi-3-indolil)^acetátot kapunk termékként, amelyet benzol és „iSkellysolve B" oldószer (lényegileg n^hexánból álló, 60—68 C° forrpontú oldószerelegy) elegyéből átkristályosítunk. C) MetiHl-íe-klórnikotinoilJ^-metil-ö,?-dimetoxi-3-indolil]-acetát. A fenti A) és B) pontok szerinti eljárást követjük, kiindulóanyagként azonban az A) pont szerinti eljárásban nikotinsav helyett ö^klór-nikotinsavat, a B) pont szerinti eljárásban pedig az ily módon kapott terméket alkalmazzuk, amikor is végtermékként metil-(l-/6-klór-nikotinoil/-<2-metiP5,7-dimetoxi-3-indolil)-acetátot kapunk. Hasonlóképpen, ha a fenti eljárás során az alább felsorolt savakat alkalmazzuk kiindulóanyagként a nikotinsav helyett, akkor az alkalmazott kiindulóanyagnak megfelelő acilgyököt tartalmazó metiHl-aeil-2-metil-5,7-dimetoxi-3--indolil)-aoetáto't kapjuk végtermékként: 2-klór-nikotinsav, 4-klór-nikotinsav, 5-klór-nikotinsav, 2-fluor-nikotinsav, 5-fluor-mkotinsav, 6-fÍuor-nikotinsav, 2-bróm-nikotinsav, 5-brám-nikotinsav, 6-j ód-nikotinsav, 15 0
