152980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
15 152980 Í6 9. példa: A benzil-alfa-(2-metil-5-metoxi-3-indolil)--propionátot és benzil-(2-metil-5-metoxi-3-indolil)-acetát megfelelő N-1-aroil- vagy heteroaroilszáramziékait oly módon állíthatjuk elő, hogy az említett észterek nátriumsó]át, valamint az alább felsorolt vegyületek valamelyikét a 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, a reagáló anyagok ekvimolekuláris mennyiségét alkalmazva, reagáltatjuk egymással; az említett második reakció-komponens a következők valamelyike lehet: 3,4,5-tri:metoxi-benzoilklorid, p-fenoxi-benzoilklorid, p-trifluoracetil-benzoilklorid, p-N,N-dimetilszulfamil-'b8nzoilkloirid, p-4'-toliloxi-benzoesav, p-4'-metoxifenoxi-benzoesav, p-4'-klórfenoxi-benzoesav, p^difluoraicetil-benzoesav, p-monofluo!racetil~benzoesav, p-ciano-benzoilklorid, p-karbornetoxi-benzoilklorid, p-formil-benzoilklorid, p-trifluormetiltio-benzoilklorid, N,N-diimetil-p~szulfona'mido-benzoilklorid, p-metilszuliiinil-benzoilklorid, p~<metilszulfonil-benzoilklorid, p-benziltio-benzoilklorid, p-4'-metilbenziltio-benzoesaiv, p-4'Hmetoxibenzi] ti o-'benzoesa v, p-4' -klór benzil tiobenzoesav, p-merkapto-benzoilkloirid, p-ínitro-benzoilklorid, p-dimetilamino-benzoilklorid, p-acetamino-benzoiiklorid, o-fluoro-p-klór-benzoilklorid, o-metoxi-p-klór-benzoilklorid, o-hidroxi-p-klór-benzoilklorid, 2,4,5-triklór-benzoilklorid, 5-metil-2-tenoi] klorid, 5~acetil-3-tenoilklorid, 5-metilszulfonil-2-tenoilklorid, 3-íuroilklorid, l-metilimidaZ'ol-5-karbonsav-klorid, 1,3--dimetil-2,3rdil hidro-2-oxo-i i midazol-4-karbon,sav-Jdorid, l~metilbenzi:midazol-2-kiarboxi-klorid, 5-fluoir-2-tenoilklorid, l-metilimidázol~3-karboxi-klarid, oxazol-4-kariboxi-klorid, benzoxazol-2-karboxi-klorid, tiíazol-4-karboxi-klorid, 2-fenil-tiazol-4-karboxi-klorid. Az ily módon kapott, az 1-helyzetben helyettesíti; H indolil-észtereket a 7. C) példában leírthoz hasonló módon alakíthatjuk át a megfelelő szabad savakká. 10. példa: B) Terc.-butil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-acetát A fenti módon kapott anhidiridhez 25 ml tercbutilalkoholt és 0,3 g megömlesztett cinkkloridot adunk. Az oldatot 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az alkohol feleslegét vákuumban ledesztilláijuk. A maradékot éterben oldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel, végül pedig telített sóoldattal többször mossuk. Vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldatot aktívszénnel derítjük, bepároljuk, majd „Skellysolve B" oldószerrel több ízben bepároljuk, az alkohol maradékának teljes eltávolítása céljából. A maradékként végül kapott 13 g olajszerű észtert (az elméleti hozam 93%-a) további tisztítási műveletek nélkül használjuk a következő reakció-lépésben. _., C) Tera.-butil-l-p-klórhenzoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-acetát 18 g fenti módon előállított észtert (0,065 mól) feloldunk 450 ml vízmentes dimetilformamidban, az oldatot jégfürdőben 4° hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadunk 4,9 g (0,008 mól) nátriunihidridet, kis részleteikben, 50%-os szuszpenzió alakjában. 15 perc múlva 15 g (0,085 mól) p-kiórbenzoilkloridot adunk az elegyhez cseppenként, olyan ütemben, hogy a hozzáadás 10 perc alatt fejeződjék be, majd a reakcióelegyet 9 óra hosszat keverjük, a jégfürdő felfrissítése nélkül. A reakcióelegyet azután beleöntjük 1 liter 5%-os ecetsavba, éter és benzol elegyóvel extraháljuk, majd a szerves oldószeres kivonatot vízzel, nátriumhidrogénkarbonátoldattal, végül pedig telitett sóoldattal alaposan mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, majd bepároljuk, amikor is egy részlegesen kristályosodó maradékot kapunk. Ezt éterrel rázzuk, leszűrjük, a szüredéket bepároljuk; 17 g maradékot kapunk, amely éjjelen át hűtőszekrényben állva megszilárdul. A nyers terméket 300 ml „Skellysolve B" oldószerrel forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a levált kisimennyiségű gyantaszerű anyagtól dekantálással elkülönítjük, alktrvszénnel kezeljük, majd 100 ml térfogatra pároljuk be és kristályosodni hagyjuk. A kapott 10 g terméket 50 ml metanolból átkristályosítjük; ily módon 4,5 g analitikai tisztaságú termékhez jutunk, amely 103—104 C°-on olvad. D) l-p-klórbenzoil-2-mietil~5-metoxi-3-indolil-ecetsav 1 g fenti módon előállított észter és 0;i porított pórusos porcelán keverékét olajfürdőben 210 C° hőmérsékleten hevítjük kb. 2 óra hoszszat, miközben a nitrogén-légkörben tartott reakcióelegyet mágneses keverővel állandóan keverjük. A reakcióelegy halvány sárga színe ez alatt nem válik erősebbé. Nitrógén-légkörl-p-klórbenzoil-2^metil-5-metoxi-3-indoliiecetsav 50 A) 2-metil-5~metoxi-3-indolil-ecetsav-anhidrid 10 g (0,049 mól) diciklohexil-karbodiiimidet feloldunk 22 g (0,10 mól) 2^metil-5-imetoxi-3- 55 -indolil^ecetsav 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatában és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A levált karbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket pedig vákuumban bepároljuk, majd a 60 kapott maradékhoz „Skellysolve B" oldószert adunk és újból szárazra pároljuk be. Az olajszerű maradékként kapott anthidridet további tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő lépésében. 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
