152980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
152980 9 10 vagy káliumhidroxid segítségével hidrolízisnek vetjük alá. Bár az alifás savgyöknek a 3-helyzetbe való bevitelére az mdol-gyűrű kialakítása után ez a módszer általánosan alkalmiazlható a megadott 5 szerkezetű vegyületek esetében, különösen előnyös ez az eljárás az oly (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2 valamely, a metilgyöktől különböző alikilgyököt, pl. 2-etil-, 2-propil-, 2-allil- stb. csoportot kép- 10 visel. Az ilyen, a 3-helyzetben helyettesítetlen vegyületek könnyen előállíthatók a 2 825 7:34 sz. .amerikai szabadalmi leírás 2. és 3. hasábjában ismertetett módszerekkel. Az olyan termékek, amelyekben R5 aciloxi-, ciano-, karboxi-, kar- 15 baikoxi-, alkil-, aril-, aralkiil-, nitro- vagy hidrokarboxi-csoportot Vagy halogéniatomot képvisel, a megfelelően helyettesített 2-nitrio-benzaldehidből vagy 2-nitro-toJuolból kiindulva állíthatók elő. 20 Az olyan vegyületeket, amelyekben az 5-helyzetben oly helyettesítő foglal helyet, amely az indol homociklusos gyűrűjéhez kapcsolódó nitrogénatoimot tartalmaz, általában az 5-nitro-jvegyületből kiindulva állíthatók elő. Ezt az 25 5-)helyzetű nitro-csoportot azután a kívánt 5-tbelyettesítővé alakítjuk át. Az ilyen átalakítás az 1-helyzetben történő acilezés előtt úgy hajtható végre, attól függően, hogy a kívánt 5-helyettesítő zavarja-e az acilezési reakciót. 30 Ha ilyen zavaró hatás fennállhat, akkor az 1-acilezést az 5-nitro-indollal folytatjuk le, majd a nitro-csoportot később alakítjuk át a kívánt 5-belyettesítővé. Magát az átalakítást különféle jnódszerekkel végezhetjük. Az 5-nitro- 35 csoport redukció útján ö-amino-csoporttá alakul. Az aminő-csoportot alkilhalogenidekkei reagáltatva mono-, ill. dialkilamino-csoportot kapunk. Ha az alkilihalogenid dihalogén-vegyület (pl. 1,4-dibrómbután), akkor heterociklusos 40 gyűrűt (pl. pirrolidino-c&opo<rtot) alakíthatunk ki. Hasonlóképpen bisz-(béta-klóiretil)-éter segítségével N-morfolino-csopart képezhető. Az alkilezést a redukcióval egyidejűleg is végezhetjük, pl. formaldehid, Raney-nikkel és hidsro- 45 gén segítségével. Az acilezést hasonló módon vagy az S^ammo-vegyületen hajtjuk végre, vagy pedig egyidejű redukcióval az 5-nitro-vegyületen; mindkét esetben a megfelelő 5-acila>midovegyülethez jutunk. Az 5-amino-csoportot izo- 50 danátokkal reagáltatva 5-ureido-vegyületeket állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a talál- 55 mány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: A) Etil-ialfa-(2-metil-5-metoxi-3-indolil)-propionát 60 25 g p-metoxi-fenilhiidrazin-hiidroklorid és 20 g etilHalfa-metil-levulinát 250 ml 2 n etanolos 65 sósavoldattal készített oldatát vízfürdőn néhány percig hevítjük. Exoterm reakció következik be, miközben ammóniumklorid válik ki a nxalkcióelegyből. A lombikot azután levesszük a vízfürdőről és az elegyet visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk, míg a kezdeti reakció be nem fejeződik, Az elegyet azután isimét vízfürdőn melegítjük visszaíolyató hűtő alatt, 30 percig, majd vákuumban kb. 80 ml térfogatra pároljuk be. A kapott koncentrátumot kb. 400 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az étenes kivonatot telített nátriumhidrogénkairbonátoldattal, majd vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A megszárított oldatot szűrjük és sötétbarna sziruppá pároljuk be, «amelyet azután kb. 0,5 kg savval mosott alumíniumoxidon, egy 5,5 cm belső átmérőjű oszlopon való kromatografálással tisztítunk, 1:9-től 1:1-ig menő térfoga tar ányú éterpetroléter elegyeket használva az eluálásra. Az így kapott világossárga szirupszerű terméket rövid desztillálókészüléken át desztilláljuk és a 0,25 mm Hg-oszlop nyomás alatt 150—153 C'° hőmérsékleten átdesztilláló terméket felfogjuk. A desztillátumként kapott etil-alfa-(2-metil-5-rmetoxi-3-indolil)-prapionát petroléterrel való eldörzsölés hatására kristályosodik, op. 53— 55,5 C°. Éter és petroléter elegyéből történő további átkristályosítás esetén az olvadáspont már nem változik. Elemzési adatok: a Ci5 H 19 0 3 N képlet alapján számított értékeik: C 68,94%, H 7,33%, N 5,36%; talált értékek: C 69,23%, H 7,31%, H 5,60%. Ha a fenti reakció során az említett etilészter helyett az alía-jmetil-levulinsav metil-, propil-, izopropil-, vagy benzilészterét alkalmazzuk, akkor a rnetil-alfa-(2-metil-5-metoxi-3-mdolll)-propionátot, propil-alfa-^-metil-S-metoxi-3-indolil)-propionátot, izopropil-1 alfa-(2--'metil-5-metoxi-3-indolil)Hpriopionátot, ill. benzül-alfa-(2-metil-5-metoxi-3-.indolil)-p:ropionátot kapjuk termékként. Ha viszont levulinsav-észtereket alkalmazunk a fenti eljárás kiindulóanyagaiként, akkor az alfa-(2-metü-5^metoxi-3--indolil)-ecetsav megfelelő észtereihez jutunk. B) Etil-alfa-(i2,i5-dimetil-3-indolil)-ipropionát 20 g p-metil-fenilhidrazin-'hidrokloridot és 20 g etil-alfar-metil-leyulinátot hozzáadunk 250 ml 2 n etanolos sóísavoldathoz és az elegyet a reakció megindulásáig melegítjük. A kezdeti exoterm reakció megállása után az elegyet kb. 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban/ kb. 1/3 térfogatra pároljuk be. 400 ml vizet adunk a maradékhoz és az így kapott vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, azután nátriumszulfáton szárítjuk. Az éteres' oldatot ezután vákuumban kis térfogatra pá-' roljuk be és savval mosott alumíniumoxidon (0,5 kg alumíniumoxid egy 5,5 cm belső átmérőjű oszlopban) kromatografáljuk. Az eluáláshoz 9:1-től 1:1-ig menő térfogatarányú éter-5
