152980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
27 tós megmaradásáig, majd az elegyet bepároljuk. B) Metil-alfa-(l-p-klórbenzoil-2-metil-5-ciano'-3-indolil)-aoetát Az A) alatt leírt módon előállított észtert dimetilformamidban nátriumhidrid és p-klórbenzoilklorid segítségével alkilezve, a 2. példában leírthoz hasonló módon nyerhetjük a metil^aflfia-(l-p-klóirbenzoil-2-(metil-5-ciano-3-indolil)-acetátot. C) Metil-alfa-(l-p-klórbenzoil-2-metil-5-ammonistil-3-indolil) -acetát A B) alatt leírt módon előállított 5-eiano-észtert etanolban, Raney-nikkel és 3 mól víz^ mentes ammónia jelenlétében szobahőmérsékleten, 134 atm nyomás alatt hidrogénezzük, A katalizátor kiszűrése és a reakcióéi egy bepárlása útján kapjuk a metil-alfa-(l-p-klórbenzoil-2-metil-5-[a!minoimetil-3-indolil)-acet!átot, amely vizes etanolból kristályosítható át. D) Metil-(l-p-klórbenzoll-2-metil-5-dimetilaminoinetil-3-indolil)-acetát A fenti módon kapott alfa^aminometil-indolt 2 mól metiljodiddal kezelve kapjuk a megfelelő 5-dimetilam,inamietil-származékot. Ha metiljodid helyett etiljodidot használunk, a megfelelő 5-dietilaminometil-szárimazékboz j utunk. E) A fenti C) és D) eljárásmódok termékeiből a 7. példában leírthoz hasonló módon nyerhetjük a megfelelő szabad savakat. 28. példa: Alfa-(l-p-mietilmerkapto!benzoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil)-vajsav Ha az 1. és 2. példa szerinti eljárást követe jük, de az ott említett etil-ialfa-metil-l.evulinát helyett etii-alifa-etil-levulinátot akalmazunk, akfcor etil-ialfa-(2-metil-5-metoxi-3-mdolil)-butirátot, majd ebből etü-alfa-(l-,p-metilmerkaptobenz!OÍl-2-metil-5-metoxi-3-indolil)-butirál tot ka^ punk. Ez utóbbi termékből a 7. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő vaj sav-származékot. A fenti eljárás során kiinduló/anyagként felhasználásra kerülő etil-(alfa-etil-levulinát) előállítása oly módon történik, hogy az. etil-acetoacetát nátriumszármazékát etanolos közegben 1 mól etil-alfa-brámbutiráttal alkilezzük, majd a terméket hidrolízisnek és dekarboxilezésnek vetjük alá. Az így kapott alfa-etil-levulinsavat 2 n etanolos hidrogénkloridoldattal 18 óra hoszsziat visszafolyató hűtő alatt forralva újraészterezzük. 29. példa: 6,5 g (0,02 mól) alfa-(l-benzoil-2-metil-5--metoxi-3-indolil)-ecetsavat hozzáadunk 50 ml 28 vízhez, amelyet előzőleg nitrogénnel átöblítettünk. A kapott zagyot nitrogén-légkörben keverjük és eközben 20 ml 1,05 n nátriumkarbonátoldatot adunk hozzá. Miután már tiszta oldatot kaptunk, élénk keverés közben hozzáadunk 2,2 g Al2 (S0 4 ) 3 .18H 2 0-t 8 ml vízben oldva. Az elegyet homogénné válásig keverjük, majd a levált szilárd (l-benzoil-2-rnetil-5--<metoxi-3-indolil)-ecetsav-alummiumsót szűrés-10 sei elkülönítjük és vízzel, majd etanollal mossuk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az itt megadott példákban leírt egyéb különféle (3-indolil)-alifás savak nátrium, alumí*5 minium-, kálium-, vas-, magnézium- stb. sóit is. 30. példa: l-(p-klóiibenzoil-2-m:etil-5-metoxi-indolil)-2" -ecetsavanhidrid A 10. A) példában leírthoz hasonló módon járunk el, az ott említett 1-hely értesítetten sav helyett azonban l-(p-klórbenzoil-2-metil-5-me-25 toxi-3-indolil)-ecetsavat alkalmazunk. A termékként kapott l-p-'kló:rbenzoi il-2-metil-5-metoxi-3-indolil^ecetsiavanhidrid a kísérleti tapaszrtalatok szerint kb. egyenértékű a szabad savval gyulladásgátló hatása szempontjából. 30 Ha a 10. példában leírt eljárást valamely más, az 1—29. példában leírt 1-aroil-helyettesítőt tartalmazó szabad indolil-savval folytatjuk le, a megfelelő anhidridhez jutunk. 35 31. példa: Ha a 13. B) példában leírt eljárással a benzil-iallfa-(2-metil^5-.metO'Xi-3-indolil)-ipropionátot, benzil-(2~metil-5-metoxi-3-indo>lil)^aoetátot, ill. 40 a benzil-(2-metn-5-nitro~3-indolil)-acetátO't reagáltatjuk az alább megadott savak p-nitrofenilésztereivel, akkor az említett indolileoetsav-észterek megfelelő N-1-aroil- vagy -heteroaroil-származékaiíhoz jutunk. Az alább felsorolt 45 savak p^-nitrofenil-észtereit a 13. A) példában leírt módon nyerhetjük a megfelelő savakból, (minden esetben az illető sav egyenértékű menynyiségét alkalmazva a 13. A) példában említett p-imetilamino-benzoesav helyett, továbbá a meg-50 felelő nitrofenil-észterek egyenértékű mennyiségeit használva a 13. B) példában említett észter helyett. Az e célra alkalmazható savak a következők: p-difluormetoxi-benzoesav (előállítva difluor-55 klórmetán és benzil-p-hidroxibenzoát reakciója, majd a benzilcsoport hidrogénezéssel történő lehasítása útján), p-ifluormetoxi-benzoesav (hasonló módon előállítva fluorklórmetánból és benzil-p-hid-60 roxibenzoátból), p^aminobenzoesav, 2-klór-nikotinsav, 5-fluor-nikotinsav, 4,5,6-triklór-pikolinsav, . 65 6-bróm-chindolinsav, 14
