152968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-metildopa és n-butilészterének előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1963. XI. 18. (GO—907) Közzététel napja: 1965. I. 23. Megjelent: 1966. IX. 15. 152968 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: ^ Feltaláló: Hajós Andor, oki. vegyész, Budapest Tulajdonos: Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Eljárás L-alfa-metildopa és n-butilészterének előállítására A találmány tárgya eljárás L-kónfigurációjú alfa-metildopa és n-butilészterének előállítására az alfa-metildopa raoem származékának optikailag aktív vegyülettel végzett rezolválása, majd a rezolválással -kapott sóból a megrezolvált vegyület felszabadítása útján. Ismeretes, hogy az alfa-aminosavésztereket sokáig nem tartották az alfa-aminosavak optikai izomérjei előállítására alkalmas származékoknak. (Lásd: J. P. Greertstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons New York (1961), Vol. 1, 721. oldal.) Csak a legutóbbi időben vált nyilvánvalóvá, hogy aminosavésztereket sok tekintetben előnyösebb a könnyen hozzáférhető optikailag aktív savakkal, mint nitrogénen acilezett amino-' savakat a nehezebben elérhető, optikailag aktív bázisokkal enantiomérjeikre bontani. (Lásd: pl. W. Langenbeck et al. Chem. Ber. 84, 524, 86, 15-24; G. Losse et al., Chem. Ber. 90, 1275, 91, 157, 2410, Pharmazie 15, 164; A. Hajós et al. Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 17, 449, 21, 255, 24, 411.) Azt találtuk, hogy az alfa-mtetildopa (alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalanin)-n-butilészter igen előnyösen, jó kitermeléssel optikai izomérjeire L és D-Alfa-metildopa-n-butilészterré bontható, amennyiben dibenzoil-d-borkősav-félamiddal képzett sópárjait frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ez az eljárás nyilvánvalóan sokkal egyszerűbb, mint az irodalomból ismeretes módszer, amely szerint az alfa-metildopa triacetil-származékát kininnel bontják optikai izomérjeire (lásd a 150.265 számú magyar sza-5 badalmat). Az alfa-metildopa több észterét (lásd GO—899 alapszámú bejelentésünket) a szokásos rezolváló savakkal kezelve, egyáltalán nem nyertünk rezolválható sópárokat, így a metilészter d-kámforszulfosavval, az etil-, 10 n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek.-butil- és ciklohexilészter d-borkősavval csak a racem vegyület kristályos sóját adta, amely a szokásos oldószerekben (víz, alifás alkoholok, -észterek, -ketonok és -éterek, valamint dioxán és 15 dimetilformamid) gyakorlatilag nem volt diasztereoizom'ér sópárokká felbontható. Más rezolváló savakkal pedig egyáltalán nem képződtek kristályos termékek. Annál meglepőbb az a tény, hogy dibenzoil-20 -d-borkősav-félamiddal az alfa-metildopa-n-butilészter optikai izomérjeire volt bontható. A dibenzoil-d-borkősav-félamiddal eddig még csak a dl-treo-l-p-nitrofenrl-2^mino~l,3-propándiolt tudták optikai izomérjeire bontani 25 (lásd a 146.896 sz. magyar szabadalmat). Isme*retes azonban, hogy fenti vegyület, mivel racem keveréket alkot, igen könnyen rezolválható a legtöbb rezolválószerrel, így d-kámforszulfosavval és d-borkősavval is (lásd pl. a 30 2 483 885 számú amerikai szabadalmat). Ennek 152968