152937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenotiazin vegyületek előállítására

3 körülmények között közömbös szervas oldószerben feloldva és savlekötőszer jelenlétében V általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R2 jelentése azonos a fent megáldottal — reagáltatunk, és az így képződött VI általános képletű vegyületeket ismert eljárások szerint elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű fenotiazin-származékok bázisos, szobahőmérsékleten kristályos vagy olajszerű anyagok, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak. Sóképzésre többek között a következő savak alkalmazhatók: sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, almasav, ecetsav, benzoésav, fumársav, galluszsav, hexahidrobenzoésav, metánszulfonsav, foszforsav, benzolszulfonsav és naftalin- 1,5-diszulfonsav. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és sóik gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen, savakkal kitűnnek különösen erős neuroleptikus és antidepresszív, valamint kataleptikus hatásukkal, és ezért mindenekelőtt neurotikus vagy pszichotikus zavarok esetében alkalmazhatók. A napi adag 10— 500 mg. A vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy orális, enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakokban kerülhetnek alkalmazásra. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a vegyületeket szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként számbaj önnek pl. tabletták és drazsék számára: tejcukor,, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítmények számára: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; végbélkúpokhoz: természetes és keményített olajok és viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőanyagokat, oldásközvetítőkét, édesítő- és színezőanyagokat, ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. A következő példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük, és az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa. 3-Metilszulfmil-10-[3~(4-hidroxi-piperidil-l)-propil-l]-fenotiazin a) 3-Metilmerkapto-10-[3-(4^hidroxi-piperidil-l)-propil-l]-fe»otiazin 50 g 3-metilmerkapto-10-(3-klórpropil-l)-fenotiazin, 19,7 g 4-hidroxi-piperidin, 32,2 g finoman porított káliumkarbonát és 250 ml xilol keverékét 20 óra hosszat 180°-os olajfürdőben keverés köziben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a szervetlen üledéket szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 300 ml 15%-os vizes borkősawal extraháljuk. A borkősavas ki-2937 4 vonatot 100 ml benzollal mossuk, 75 ml tömény nátronlúggal fenoftaleinra lúgosra állítjuk be, és a kicsapódott bázist 350 ml benzolban felvesszük. A benzoics oldatot 100 ml vízzel mos-5 suk, káliumkarbonát fölött megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A bepárlási maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk, és a 0,01 torr nyomás alatt 240—242°-on átmenő főfrakciót felfogjuk. A desztillátumnak 400—400 ml ace-10 tonból való kétszeri átkristályosításával tiszta 3-metilmerkapto-lQ-[3-(4-hid:roxi-piperidil-l)-propil-l]-fenotiazint kapunk 151—153° olvadásponttal. b) 3-Metilszulfinil-10-[3-(44iidroxi-piperidil-l)-15 -prcpil-1 ]-f enotiazin 10 g 3-metilmerkapto-10-[3-(4-hidroxi-piperidil-l)-propil-l]-fenotiazin oldatához 140 ml vízmentes etanolban egyenértékű mennyiségű eta•nolos hidrogénkloridot adunk. A hidroklorid 20 így kapott oldatához 0° belső hőmérsékleten kavarás közben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,74 g 35,4 súly%-os hidrogénperoxid 10 ml vízmentes etanoUal készült oldatát. Egy óra kavarás után 0°-on a reakciókeveréket vákuumban 25 bepároljuk, és a bepárlási maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot 25 ml 3 n nátronlúggal fenoftaleinra lúgosra állítjuk be, és a kicsapódott bázist 125 ml kloroformban felveszszük, majd a kloroformos oldatot 50 ml vízzel 30 mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékból 11,77 g-ot és 4,86 g benzolszulfonsavat 70 ml forrásban levő vízmentes etanolban oldunk, és az oldatot 24 óra hosszat 0°-on 35 kikristályosodni hagyjuk. Kétszer 55—55 ml vízmentes etanolból való átkristályosítás után tiszta 3-metilszulfinil-10-[3-(4-hidro.xi-piperidil-l)-propil-l]-íenotiazin-benzoszulfonátot kapunk 1 mól kristályalkohol tartalommal, amelynek 40 olvadáspontja 105—107°, és 95°-on kezd zsugorodni. 2. példa. 3-Metilsz!ulfinil-10-[3-(4-hidroxi-piperidil-l)-propil-1 ]-f enotiazin a) 3-Metilszulfinil-10-(3-klórpropil-l)-fenotiazin 30,0 g 3-metilszulfmil-fenotiazin, 5,37 g finoman porított nátriumamid és 200 ml vízmentes 50 toluol keverékét 1 óra hosszat 150°-os olajfürdőben kavarás közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forralás megszakítása nélkül 1/2 óra alatt hozzácsepegtetjük 22,6 g l-klór-3--brómpropán oldatát 25 ml vízmentes toluolban, 55 majd további 3 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után kétszer 50—50 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot, a nyers 3-metilszulfinil-10-(3-klórpropil-l)-fenotiazint közvetlenül feldolgozzuk. 60 b) 3-Metilsz;ulfiml-10-[3-(4-hidroxi-piperidil-l)-propil-l]-f enotiazin 22,18 g 3-metilszulfinil-r0-(3-klórpropil-l)-fe-65 notiazin, 8,30 g 4-hidroxi-piperidin, 13,6 g fi-2