152927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(m-trifluormetil-fenil)-piperezin származékok előállítására
3 acetonban), egy benzolszénhidrogénben (pl. benzolban) vagy egy halogénezett szénhidrogénben (pl. kloroformban) és a fentebb említett savlekötőszerek egyikének jelenlétében hevítjük. Azok az I képletű vegyületek, amelyekben Q 5 —(CH2) 2 —T csoportot képvisel — ebben a képletben T ciano-, karboxil- vagy —COOR csoport (R jelentése azonos a fent megadottal) —, előállíthatók egy II képletű trifluormetilfenilpiperazinnak egy CH2=CH—Tj^ képletű vegyü- 10 lettel — ebben a képletben Tx ciano-, karboxi-, aldehid- (—CHO), alkohol- (—CH2 OH) vagy —COOR— (R jelentése azonos a fent megadottal) csoportot képvisel — való reagáltatása útján, amelyet abban az esetben, ha Tx aldehid- 15 (—CHO) vagy alkohol- (—CH2 OH) csoportot képvisel, a kapott termék oxidációja követ, hogy megkapjuk azt a terméket, amelyben T egy —CH2 CH 2 COOH csoportot képvisel. A reakció a CH2 =CH— Tt képletű akrilszár- 20 mazékkal végrehajtható oldószer nélkül vagy egy közömbös szerves oldószerben, mint például egy alkoholban (pl. etanolban), egy ketonban (pl. acetonban), egy benzolszénhidrogénben (pl. benzolban) vagy egy halogénezett szénihidrogén- 25 ben (pl. kloroformban) kondenzálószer, pl. benziltrimetilammóniumhidroxid jelenlétében vagy távollétében. Továbbá abban az esetben, ha Q —CH2 —(CH 2 ) m —CN csoportot képvisel, egy V képletű halogenidet (Hal jelentése azonos a fent 30 megadottal) egy fémcianiddal, például réz(I)cianiddal, káliumcianiddal vagy nátriumcianiddal, káliumcianokupráttal vagy káliumcianonikkeláttal reagáltathatunk. Az V képletű vegyületek előállíthatók a VI 35 képletű alkanolokból, ezeknek halogénezőszerrel, például tionilkloriiddal, tionilbromiddal, foszfortrikloriddal vagy foszforpentakloriddal való reagáltatása útján. A VI képletű vegyületek előállíthatók m-tri- 40 fluormetilfenilpiperazinnak egy hidroxialkilhalogeniddel [Hal—CH2—(CH 2 ) m OH] való reagáltatása útján (m és Hal jelentése azonos a fent megadottal). Minthogy a Q jelzés, mint fentebb közöltük, 45 alkoxikarbonil-, alkoxikarbonilalkil-, cianoalkilvagy karboxialkil-csoportot képviselhet, nyilvánvalóan előállítható I képletű vegyület, amely egy bizonyos Q behelyettesítést tartalmaz, egy másik I képletű vegyületből, amely egy másik 50 meghatározásnak megfelelő Q behelyettesítést tartalmaz. Ily módon a karboxiialkil-vegyuletek előállíthatók a megfelelő cianoszármazékokból a nitrilek hidrolízisének ismert módszerei szerint, 55 például egy alkálihidroxiddal, pl. nátriumhidroxiddal való reagáltatás útján. Az így kapott karboxialkil-vegyületek átalarkíthatók I képletű alkoxikiarbonilalkil-vegyületekké az észterképzés ismert módszereinek al- 60 kalmazásával, pl. a megfelelő alkohollal, szervetlen sav, például sósav jelenlétében való reagáltatás útján. Az alkoxikarbonilalkil-csoportbeli I képletű vegyületek átalakíthatók karboxialkil-csoportot 65 4 tartalmazó vegyületekké az észterek hidrolízisének ismert módszereivel, például nátronlúgban való hevítés útján. Az „ismert módszerek" kifejezésen az e célra általában használt vagy a kémiai irodalomban leírt módszereket értjük. Az I képletű vegyületek alkalmazhatók önmagukban vagy sóik alakjában. Addíciós sóik alkalmazása esetén a gyakorlatban csak az olyan savakkal alkotott sókat használjuk, amelyeknek az anionjai viszonylag hatástalanok az állati szervezetre, amikor terápiás adagokban alkalmazzák őket, nehogy a termék tulajdonságait az anionok okozta szekundér hatások lerontsák. Ezért csak nem toxikus savak sói használatosak. Különösen alkalmas sókként megemlíthetők a halogenidok (például kloridok), a foszfátok, nitrátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, cifrátok, tartarátok, metánszulfonátok, etanolszulfonátok, etándiszulfonátok. Ezek a sók előállíthatók az I képletű általános bázisokból az addíciós sók előállítására általánosan használt módszerek szerint. Például az addíciós sók előállíthatók a kívánt bázisnak egyenértékű mennyiségű nem toxikus savval oldószerben való elegyítése és a keletkező terméknek, 'adott esetben az oldószer teljes vagy részleges elpárologtatása után való, leszűrése útján. A termék kristályosítással vagy bármely más ismert módszerrel tisztítható. A karboxialkil-csoportot tartalmazó, I képletű vegyületek sói olyan bázisokkal, mint például alkálihidroxidok vagy aminők (pl. N-metilglukamin, mono-, di- és trietanolamin), hasonló módon készíthetők: az I képletű vegyület egyenértékű mennyiségét elegyítjük a bázis egyenértékű mennyiségével valamely oldószerben, és a keletkező sót, szükség esetén az oldószer teljes vagy részleges elpárologtatása után, szűréssel elválasztjuk. Az alábbi példák szemléltetik a találmányt, anélkül, hogy korlátoznák. 1. példa: 11,0 g m-trifluormetilpiperazint szobahőmérsékleten 4,7 ml (4,56 g) metilakriláttal keverünk. A reakció exoterm, és a keverék hőmérséklete 5 perc alatt 48 C°-ra emelkedik. A hőmérsékletet 38 C°-ra hagyjuk csökkenni, belecseppentünk 1 csepp etanolos benziltrimetilammóniumhidroxid-oldatot, mire nem tapasztalunk hőmérsékletváltozást. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 40 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1 órára 60 C°ra melegítjük. Az olajos maradványt lehűtjük, és feloldjuk 100 ml izopropanolban. Hozzáadunk 4,1 ml tömény sósavat, mire kristályos fehér anyag válik ki, amely hevítésre könnyen feloldódik. Az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, és a maradványt benzollal végzett azeotróp ídesztilláció útján megszárítjuk. A szilárd maradványt 50 ml izopropanolból át-2
