152908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 gyületek intramolekuláris kondenzálásával való előállítása. A (3) képletű vegyületek az R5 csoporttól függően vagy az aminoecetsav származékai vagy az aminoecetsav észterének vagy az ammoecetamidnak a szárma- 5 zékai. Az intraniolekuláris kondenzálást e vegyületeik bármelyikével megvalósíthatjuk. Előnyösnek bizonyult azonban az intramolekuláris kondenzálást oly (3) képletű vegyületekkel végrehajtani, amelyek az aminoeoetsav (R5 hidroxi- 10 csoport) származékai. Ez esetben az intramolekuláris kondenzálás dehidratizálásból áll. Az intramolekularis kondenzálást célszerűen a (3) képletű vegyület melegítésével hajthatjuk végre, közömbös, szerves oldószerben. Az a foganato- 15 sítási mód, amely dehidratizálásból áll (azaz R5 hidroxi-csoport) az intramolekuláris kondenzálás egy különleges példája. Ezt a dehidratizáiást bármely alkalmas módszerrel végrehajthatjuk, mégis a közömbös szerves oldószerben való me- 20 legítés előnyös. Ezt a melegítést kb. 25—300 C° között valósíthatjuk meg, a 80—200 C° közötti hőmérsékletek különösen előnyösek. Alkalmas szerves oldószerként megemlítjük pl. a szénhidrogéneket, mint a xiloltípusú aromás szénhid- 25 rogéneket stb., a halogéntartalmú szénhidrogéneket, mint amilyen a metilénklorid stb., az étereket, mint amilyen pl. az etiléter, diglime, tetrahidrofurán, és heterociklusos vegyületeket, amelyek egy bázisos nitrogént tartalmaznak, 30 mint amilyen pl. a piridin, piperidin stb. Előnynyel alkalmazhatjuk pl. e közömbös szerves oldószerek elegyét is. Azok a (3) képletű vegyületek, amelyek 2-amino-benzhidrilarninoecetsav származékok, a 35 fent ismertetett eljárás előnyös kiindulási anyagai és ezek számos módszerrel állíthatók elő. Előnyös előállítási módjuk a (4) képletű vegyület megfelelő észtereinek vagy amidjainak a hidrolizálása, mely képletben R1; R 2 , R 3 és R 4 40 jelentése a (3) képlet szerinti és R6 kis szénatomszámú alkoxi-, amino- vagy ariloxi-csoport. A (3) képletű vegyületeket, beleértve a (4) képletűeket is, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-amino-benzhidrilamint kis szénatom- 45 számú alkil- vagy aril-halogéneeetsavészterrel (ibróm- és klórecetsavészter különösen előnyös), halogénacetamiddal vagy halogéneoetsavval hozrzuk reakcióba. E reakciót közönséges hőmérsékleten, e fölött vagy ez alatt is végezhetjük. A 50 reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben, pl. szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban stb., előnyösen savkötőszer jelenlétében játszatjuk le. Savkötőszerként szervetlen vagy szerves savakat megkötő szereket hasznaiba- 55 tunk, mint amilyenek pl. a karbonátok, mint nátriumkarbonát, az aminők, mint a kis szénatomszámú alkilaminok, pl. trietilamm stb. Egy további foganatosítási mód értelmében a (3) képletű vegyületeket az (5) képletű benzhid- 60 rilhalogenidekbő], ahol R1( R 2 és R 3 jelentése az (1) képlet szerinti, úgy állítjuk elő, hogy e vegyületeket a (6) képletű glicin-vegyülettel, ahol R4 és R 5 jelentése a (3) képlet szerinti, reakcióba hozzuk. r,5 4 Az (5) képletű benzhidírilhalogenidefcet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő benzhidrolokat halogénező szerrel (előnyösen jódozó, klórozó, brómozó szerrel, különös előnnyel klórozó szerrel) kezeljük,. Halogénező szerekként pl. tionilbalogenideket, mint tioriilkloridot és tionilbromidot, foszfortrihalogenideket vagy -pentahalogenideket, mint foszifortrikloridot, foszfoirtribromidot vagy foszforpentakloridot vagy hidrogénhalogenideket mint sósavat vagy brómhidrogént stb. alkalmazhatunk. Az így előállított benzhidirilhalogenideket (különösen savaddiciós sóik, pl. azon savaddiciós sójuk alakjában, amely a halogénezési reakció során keletkezett) elkülöníthetjük vagy előnyösen úgy járhatunk el, hogy a reakcióelegyhez, melyben az (5) képletű benzhidrilhalogenidet előállítottuk, közvetlenül adagoljuk a (6) képletű glicinvegyületet további átalakítás céljából. Az (5) képletű benzhidrilhalogeniddel végrehajtott reakció előnyös foganatosítási módja szerint a (6) képletű glicinvegyületet glicinészter (azaz R5 alkoxi vagy ariloxi) alakjában vihetjük be. A (4) képletű aminoecetsavészter vagy aminoacetamid hidrolízisét a (3) képletű ecetsav-származékká (R5 hidroxi) célszerűen vagy savas vagy lúgos hidrolízissel hajtjuk végre és közönséges hőmérsékleten, e felett vagy ez alatt dolgozhatunk. Előnyösen közönséges hőmérséklet feletti hőmérsékletet választunk, oly módon, hogy a (4) képletű észtert savas, vagy bázisos vizes közegben visszafolyatás közben melegítjük. A találmány értelmében az oly (1) képletű vegyületet, melyben RÍ hidrogén, oxidáló rendszerrel, melynek oxidációs potenciálja 0,32 voltnál nagyobb, a (2) képletű vegyületté lehet oxidálni. Oxidáláskor az (1) képletű 5-fenil-l,3,4,5--tetrahidro-2H-l,4-benz,odiazepin-2-on 1 mól hidrogént veszít és a megfelelő, (2) képletű 1,3--dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on keletkezik. Az (1) képletű vegyületből a hidrogén ez eltávolítása gyenge és erős oxidálószerrel egyaránt véghezvihető. A gyenge oxidálószer kifejezésen oly oxidációs rendszert értünk, melynek oxidációs potenciálja 0,32—0,74 volt között van, míg erős oxidálószeren olyat értünk, melynek oxidációs potenciálja 0,74 voltnál nagyobb. Erős oxidációs szer alkalmazásakor az eredményt célszerűen oly hatóanyag segítségével érjük el, amely oxigénnel kombinációban oly fémből áll, melynek elektrokémiai értékűsége az általánosnál magasabb. Fémekként pl. előnyösen vanadium, króm, mangán és ólom jöhet tekintetbe. Az általános elektrokémiai értékűségen a fémnek azt a vegyértékfokát értjük, amelyben a fém a legnagyobb számú stabil vegyületet képezi, azaz azon vegyületek, amelyekben a fém az általános vegyértékf ormában van jelen, rendszerint lényegesen stabilabbak, mint azok, amelyekiben a fém vegyértékűsége ettől különbözik, így pl. a vanadium és a króm általános elektrokémiai értékűsége a három vegyérték, míg ezzel szemben a mangán és ólom általános vegyértékűsége a két vegyérték. A jelzett célra alkalmazott oxidálószerek példái az ólomperoxid, %
