152876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-(3-)1,3-dioxo-2,8-diazaszpiro(4,5)dekán-8-il(-propil)-fenotiazin-származékok előállítására
3 152876 ~propil]-fenotiazinnál. Az azonos hatásirányú ismert kereskedelmi készítményekkel összehasonlítva ez a vegyület — hozzávetőleg azonos erősségű neuroleptikus hatás mellett — lényegesen csekélyebb 'toxicitásával, továbbái gyengébb kataleptikus és erősebb adrenolitikus tulajdonságaival tűnik ki. Ezenkívül a kísérleti állatokon sokkal erősebben befolyásolja a mesterségesen, például amfetamin alkalmazásával keltett izgalmi állapotot, mint a spontán (normális) motorikus aktivitást. Az új vegyületek és sóik a pszichiátriában mint nyugtatók és neuroleptikumok nyerhetnek• alkalmazást, előnyösen fiziológiailag alkalmiazrható víziben oldható sóik alakjában. ' A vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy az -enterális- vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakokban használhatók. Alkalmas gyógyszeralakok előállítása céljából szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös Segédanyagokkal dolgozhatók fel. Segédanyagokként használhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkuim, sztearinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók. Ezenkívül a készítmények alkalmas konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő szereket, oldásközvetítő-. ket, édesítőszereket és színezékeket, ízesítőanyagokat stb- tartalmazhatnak. . A III általános képletű kiindulási anyagok újak; az V általános képletű 2,8-diazaszpiro-[4,5]dekán-l,3-dionokból — ebben a képi étiben R2 és R 3 jelentése azonos a fent megadottal az alább ismertetett eljárással állíthatók elő. Az V általános képletű vegyületek már régebben ismertek. Egy V általános képletű vegyületet egy VI általános képletű halogénalkanollal — ebben a képletben R4 jelentése azonos az I képletben megadottal, Hal pedig klórt, brómot vagy jódot képvisel — közömbös szerves oldószerben, előnyösen benzolban, savlekötőszer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten reagáltatunk. A kapott III képletű kiindulási anyagokát ismert módszerek szerint elkülönítjük, és tisztítjuk. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük, és korrigálatlanok. 1. példa. 2-Klór-10-[3-(2-metil-l,3-dioxo-2,8-diazaszpiro[4,5]dekán-8-il)-propil]-fenotiazin. a) 2-Kló:r-fenotiazin-10wkarlbonsav-[3-(2-metil-l,3-dioxo^2,8-diazasapiro[4,5]dekáni-8-il)-propil]jh -észter. 17,1 g 2-klór-fenotiazin-lO-karibonsavklorid és 29,1 g 8-(3-hidroxipropil)-2Hmetil-2,8-diazaszpiro[4) 5]dekán-l,3-dion keverékét 400 ml vízmentes toluolban 24 óra hosszat keverés közben forraljuk. A kicsapódott 8-(3-hidroxipropil)-2-metilJ 2,8-diazaszpiro[4,5]dekán-l,3-dion-ihidroklorid leszűrése után a szűredéket szárazra pároljuk, a maradványt 500 ml éterben, oldjuk, 3 és az éteres oldatot háromszor összesen 300 ml 10%-os vizes borkősavoldattal extraháljuk. A savas kivonatokat 300 ml kloroformmal alárétegezzük, és jéghűtés közben szilárd káliumkarbonáttal erősen meglúgosítjuk. Ezután a reaklö ciókeveréket kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 15 mim Hg nyomás alatt szárazra pároljuk. ' Hidrogénfumarát: A vegyületet számított ,menynyiségű fumársavval etanolban forrón feloldjuk. 15 A kikristályosodó fumarátból etanolból való kétszeri átkristályosítás után tiszta 2-klór-fenotiazin-10-karbonsav-[3-(2-metil-l,3-dioxo-2,8--dLazaszpiro[4,5}dekán-8-il)-propil]-észjt'er-hidrogénfumarátot kapunk 182—184° olvadásponttal 20 (150°-nál felhábzik), b) 2-Klór-10-[3-((2-metil-l,3-dioxo-2,8--diazaszpiro(4,5]dekán-8-il)-propil]-fenűtiazin 25 8,6 g 24dór-fenotiazin-10-karbonsav-{3-(2--imetil-l,3-jdioxo-2,8-diazaszpiro[4,5]dekián^8-il)-propilj-észtert erősen csökkentett nyomás alatt 0,9 g rézpor jelenlétében 3 óra hosszat 190°-on hevítünk. Ezután a keverékhez 160 ml klorofor.30 mot adunk, leszűrjük a rézporról, és az oldatot 1.5 mm Hg nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradványt 100 ml 10%-os vizes borkősavoldattal és 200 ml éterrel kezeljük. Miután az éteres réteget még kétszer 100—100 ml 10%-os 35 borkősavoldattal extraháltuk, a borkősavas kivonatokat egyesítjük, és szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. A felszabadított bázisokat kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 15 mm Hg' 40 nyomás alatt szárazra pároljuk, A maradványt forrásban levő etanolban oldjuk, és számított mennyiségű etanolos sósavat adunk hozzá. Kihűléskor 2-klór-10-[3-(2-metil-l,3-dioxo-2,8-diazaszpiro[4,5] dékán-8-il) -pr opil]-^f enotiazin-hidro-45 klorid kristályosodik ki. Olvadáspontja etanolból való kétszeri' átkristályosítás után 254—256° (bomlás közben). Hidrogénf umarát: Etanolból átkristályosítva csekély bomlás köziben 203—205°-on olvad. 50 A kiindulási anyagként használt 8-(3^hidroxipropil)-2^metil-2,8-diazaszpiro[4,5}dekán-l,3--diont a következőképpen állíthatjuk elő: 404 g 2-metil-2,8-diazaszpiro[4,5]dekán-l,3-dion oldatához 800"ml benzolban 1 óra alatt hozzáadjuk 55 154 g l-brómprapanol-(3) oldatát 350 ml benzolban. A keveréket 9 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 5 óra hosszat 100°-on keverjük, és szobahőmérsékletre való lehűtés után a kivált 2-imetil-2,8^diazaszpiro[4,5]dekán-l,3-dion-hidro-60 bromidot szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 15 mm Hg nyomás alatt szárazra pároljuk, és a maradványt 700 ml kloroformmal felfőzzük. Lehűlés és szűrés után a szűredéket 15 mim Hg nyomás alatt ismét szárazra pároljuk. A marad-65 ványt nagyvákuumban ledesztilláljuk, mire
