152874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-(3-)1,3-dioxo-2,8-diazaspiro(4,5)dekán-8-il/-propil-fenotiazin-származékok előállítására
I 152874 mert kereskedelmi készítményekkel összehasonlítva ez a vegyület — hozzávetőleg azonos erősségű neuroleptikus hatás míellett — lényegesen csekélyebb toxicitásával, továbbá gyengébb kataleptikus és erősebb adrenolitikus tulajdonsa- 5 gaival befolyásolja, tűnik ki. Ezenkívül a kísérleti állatokon sokkal erősebben befolyásolja a mesterségesen, például amfetamin alkalmazásával- keltett izgalmi állapotot, mint a spontán (normális) motorikus aktivitást. 10 Az új vegyületek és sóik a pszichiátriában mint nyugtatók és neuroleptikuniok nyerhetnék alkalmazást, előnyösen fiziológiailag alkalmazható, vízben oldható sóik alakjában. A vegyületek gyógyszerként önmagukban, 15 vagy az enterális vagy a parenterális alkalmazásra megfelelő gyágyszeralaikokfoan használhatók. Alkalmas gyógyszertalakok előállítása céljából szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozhatók fel. Se- 20 gédanyagakként használhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, 25 stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítőszereket és színezékfektet, ízesítő anyagokat stb. tartalmazhatnak. A III általános képletű kiindulási termékek újak; IV általános képletű 2,8-diazaszpiro{4,5]- 30 -dekán-l,3-idionokbál — ebben a képletben R2 és R3 jelentése azonos a fent megadottal — az alább leírt eljárás útján állíthatók elő. Ä IV általános képletű vegyületek már ismertek. Egy IV általános képletű vegyületet egy V 35 általános képletű halogénalkanollal — ebben a képletben R4 jelentése azonos az I általános képletben megadottal, Hal pedig klórt, brómot vagy jódot jelent — egy közömbös szerves oldószerben, előnyösen benzolban,- savlekötőszer je- 40 lenlétében szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten reagáltatunk. A kapott VI általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2, R3 és R 4 jelentése azonos a fent megadottal — újak; ezeket isimert módszerek szerint el- 45 különítjük, és megtisztítjuk. A III általános képletű kiindulási vegyületek előállítására a VI általános képletű vegyületek hidroxil-csoportját ismert módon helyettesítjük egy reakcióképes észter savmaradékával, például egy 50 tionilhalogeniddál vagy egy p-toluolszulfonilhalogeniddal való kezelés útján. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban Semmiképpen sem korlátozzák, a hő- 55 mérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük, és korrigálatlanok, 1. példa. 2-Klór-10-f3-(2-metil-l,3-<iioxo-2,8-ciiiazaszpiro- 60 -{4,5]d ekán-8-il)-propil]-fenotiazin. 14,5 g 2-klór-fenotiazin és 3,63 nátriumaimid keverékét 200 ml vízmentes xilolban keverés közben 3 óra hosszat forraljuk. A 40°-ra lehű- JS tött reakcióikeverékhez ezután cseppenként 16,05 g 8-(3-klórpropil) -2Hmetil-2,8-diazaszpiro[4,5] dekán-l,3-dionnak 100 ml vízmentes xilollal készült oldatát adjuk, még 4 óra hosszat 160°-on hevítjük, és a szobahőmérsékletre hűtött keverékhez 100 iml vizet csepegtetünk. A xilolos réteget dekantáljuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 15 mm Hg nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradványt 500 ml éterben felvesszük, a gyantás alkotórészeket szűréssel eltávolítjuk, és az éteres oidátot háromszor összesen 300 ml 10%-os vizes borkősav-oldattal extrajháljük. A savas kivonatokat szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, és a felszabadított bázisokat kloroformmal extraháljuk.. A kloroformos réteget nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert 15 mm. Hg nyomás alatt elűzzük. A kapott vegyületet 500 g alumíniumoxidon végzett kromatograíálással tisztítjuk, A kloroformos benzollal (1:3) eluált bázisnak, a savanyú fumaráttá való átalakítása céljából a vegyületet számított mennyiségű fumársawal együtt forrásban levő etanolban oldjuk. Lehűlés után a 2-klór-'10-l [3-(2^metil-l,3-dioxo-2,8--diazaszpiro![4,5]dekán-8-il)-propil]-fenotiazin-hidrogénf'umarát kikristályosodik. Olvadáspontja etanolból való hétszeri átkiristályosítás után 203—205° (csekély bémlás). Hidroklorid: Etanolból átkristályosítva bomlás köziben 254—;256°-on olvad, A kiindulási anyagként használt 8-(3-klórpropil)-2-metilH2,8-diazaszpiro[4,5]de!kán-l,3-diont a következőképpen állítjuk elő: 404 g 2-metil-2,8-diazaszpiro[4,5]dekán-l,3--dion 800 ml benzollal készült oldatához 1 óra alatt hozzáadjuk 154 g l-brómpropanol-(3) oldatát 350 ml benzolban. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 9 óra hosszat, majd 100°-on 5 óra hosszat keverjük, és szobahőmérsékletre való lehűtés után leszűrjük a kicsapódott 2^metil-2,8-diazaszpiroi[4,5]dekán-l,3-dion-hidrobromidról. A szűredéket 15 mim Hg nyomás alatt szárazra pároljuk, és a maradványt 700 ml kloroformban'felforraljuk, 'Lehűlés és szűrés után a szűredéket ismét 15 mm Hg nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradványt nagyvákuumban ledesztilláljuk, mire a 8-(3-hidroxipropil)-2-metil-2,8-diazaszpiro[4,5]-Hdekán-l,3-dion 192 °-on 0,07 Torr nyomás alatt megy át. 120 g 8-(3-hidroxipropil-2-metil-2,8-diazaszpiroféjSJ-clekán-l^-dion oldatához 700 ml kloroformban keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 60 ml tionilklorid oldatát 60 ml kloroformban. Szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd még két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciókeveréknek jégfürdőben való lehűtése után a tiszta 8-(3-klórpropil)-2-metü-2,8-diazaszpiro[4,5]-dekán-l,3-dion-hidrokloridot szűréssel elválasztjuk. Olvadáspontja bomlás közben 250— 251°. A bázis felszabadítására a hidFokloridot éterben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 30%-os káhumikarbonát-oldatot adunk, és a bázist éterrel éxtraháljuk. Az éteres kivonatnak nátrium%
