152856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,6,7,-11b-hexahidro-4H-pirazino-(2,1-a)-izokinolin-származékok előállítására

7 152856 8 aoetamiddal vagy klóracetonitrillel reagáltatjuk, majd ezt követően redukáljuk a savamid-, ill. nitrilesoportot primer aminocsoporttá. Az így kapott szabad aminocsoportot azután alkilezés vagy nitrilekkel, ill. cianamiddal való reagáltatás útján tovább alakíthatjuk pl. amidin-, ill. guanidm-csoporttá. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy elszappanosítható R csoportokat, elsősorban alkanoil- vagy benzoilcsoportokat elszappanosítás útján lehasítunk; ez előnyösen savval, pL sósavval vagy er,ős bázissal, pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal való hevítés útján történhet. Oldószerként erre a célra elsősorban víz, rövidszénláncú alkoholok, mint metanol és etanol, vagy pedig víz és rövidszénláncú alkoholok elegyei használhatók. Olyan esetekben, amikor a találmány szerinti eljárással racemátokat kapunk termékként, akkor ezeket — amennyiben ez kívánatos — bármely szokásos módszerrel (vö. pl. Houben—Weyl, IV/2 kötet, 513—519) az optikailag aktív antipódokra szétbonthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű aminokat savakkal való kezelés, útján fiziológiai szempontból elviselhető addíciós sókká is átalakíthatjuk. Savként, erne a célra szervetlen vagy szerves savak, pl. alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, e'gy- vagy több-bázisú savak jöhetnek tekintetbe. A célszerűen alkalmazható savak példáiként a következők említhetők: ásványi savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav vagy artofoszforsav, továbbá szerves savak, mint ecetsav, propionsav, L-aszkorbinsav, borostyánkősav, citromsav, glükonsav, tejsav, metánszulfonsav, béta-4iidroxietánszulfo;

nsav, maleinsav, fumár&av, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, naftalindiszulfonsav, pivalinsav, etándiszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav. Lehetséges természetesen fordítva is eljárni, vagyis az (I) képletű amin savval képezett addíciós sójából a megfelelő amint bázissal történő kezelés útján felszabadítani. Alkilezőszerekkel, mint metiljodiddal, dimetilszulfáttal, etilbromiddal vagy etiljodiddal való kezelés útján az (I) képletű vegyületéket fiziológiai szempontból elviselhető kvaterner ammóniumszármazékaikká is átalakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással elsősorban a csatolt rajz szerinti (l/a), (I/b), (I/c) és (I/d) általános képleteknek megfelelő vegyületeket, valamint ezek fiziológiai szempontból elviselhető savakkal képezett addíciós sóit és kvaterner ammóniumsóit állíthatjuk elő; e képletekben: R' hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsopoí'tot, R" hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot, aminofcarbonilmetil-csoportot, fluor-, klór- vagy torómatommal, hidroxil-, amino-, alkoxi-, alkilamino-, alkanoiloxi- vagy alkilkarbóxamidino-csoportokkal (ezekben 1—7 szénatom lehet), 2—12 szénatomos, esetleg gyűrűs dialkilamino-csoporttal adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített benzoilcsoportot vagy egy pirazinoil-csoportot, 5 R"' hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot és Ar egy adott esetben fluor-, klór-, bróm-atommal, hidroxil-, amino-csoporttal, 1—7 szénatqmos alkoxi-, alkilamino-, alkanoiloxi-10 vagy alkilkarboxamidino-csoporttal vagy 2—12 szénatomos, esetleg gyűrűs dialkilamino-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenilcsoportot képvisel. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket az ember- vagy állatgyógyászatban a szokásos gyógyszer-vivőanyagokkal kombinált alakban alkalmazhatjuk. Vivőanyagként olyan szervetlen vagy szerves anyagok jöhetnek te-20 kintetbe, amelyek parenterális vagy enterális alkalmazásra megfelelnek és amelyek nem lépnek reakcióba a hatóanyagként alkalmazásra kerülő új vegyülettel. Az ilyen anyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, 25 zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, koleszterin, stb. említhetők. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók vagy emulziók, enterális alkalmazásra tab-30 letták vagy drazsék jönnek tekintetbe.' Mindezeket .a gyógyszer-alakokat adott esetbén sterilizálhatjuk, továbbá segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, valamint az ozmózisos nyomás befolyásolására alkal-35 mas sókat vagy tompítószereket is adhatunk hozzájuk. A találmány szerint előállítható új vegyületeket előnyösen 0,1 mg és 100 mg közötti adagokban alkalmazhatjuk gyógyászati célokra. . 40 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a példákra korlátozva. 45 1. példa: a) 214 g oxálsav-dietilészterhez hozzáadjuk 238 g l^ammometil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin 50 200 ml etanollal készített oldatát és az elegyet 7 óra hosszat forraljuk.- Lehűlés után a levált kristályos 1,2,3,6,7,1 Ib-hexahidr o-4H-pirazino-[2,l-a]-izokinolin-3,4-diont leszívatjuk és aoetonnal mossuk. 240 g 220 C°-on olvadó termé-55 ket kapunk. 55 g lítiumalumíniumhidridet 650 ml absz. tetrahidr of uránban oldunk, majd hozzácsepegtetjük 120 g 1,2,3,6,7,1 lb-hexaíhidro-4H-pirazino-[2,l-a]-izokinolin-3,4-dion 300 ml absz. tetra-60 hidrofuránnal készített szuszpenzióját. 7 órai forralás után a reakcióelegyet víz hozzáadásával elbontjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott 1,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]-izokinolint vákuumban desztilláljuk. A 65 kapott termék 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 4