152854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1963. X. 09. Közzététel napja: 1965. XI. 22. Megjelent: 1966. VIII. 15. (ME—684) 152854 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimal osztályozás: Feltalálók: Reinhold Donald F., North Plainfield, Sletzinger Meyer, North Plainfield, Chemerda John M., Watchung Plainfield, vegyészek, New Jersey-i Amerikai Egyesült Államok-beli lakosok Tulajdonos: • Merck & Co. Inc. cég, Rahway, (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Eljárás L-«-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok előállítására A találmány tárgyát optikailag aktív rövidszénláncú-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok. és közbenső termékeik előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmány az L-alfa-rövidszénlancú-alkil-S^-dihidroxifenil-^alanm és elsősor- 5 baíí az alfa^metil-vegyület oly módon történő teljes szintézisére vonatkozik, hogy eközben a D-enantiomorf nem képződik. Kiterjed a találmány a fent említett teljes szintézis kulcsfontosságú köztbenső termékeinek, nevezetesen az 10 alfa-rövidláncú-.alkanoila.mmo-alfa-3,4-dimetoxi-, metoxi-hidroxi- vagy dihidroxibenzil-propio-, butiro-, vagy valeronitrileknek az előállítására és rezolválására is. Ismeretes, hogy az alfa-metil~3,4-dihidroxi- 15 f enilalanin vagy szokásos rövid nevén alfa-metil-DOPA, az embergyógyászatban igen hatásos vérnyomáscsökkentő szerként kerül alkalmazásra. Ez a vegyület, mint az aminosavak általában, aszimmetrikus szénatomot tartalmaz; 20 • a

gyógyászati hatást a vegyület L-alakja' mutatja. A Diaiak teljesen hatástalan, mint vérnyomáscsökkentőszer, toxikussága azonban az L-alakéval egyező mértékű. Fontos ezért, hogy gyógyászati alkalmazásra az L^alakú izomért 25 használjuk, a D-alaktól mentes állapotban. A L-^alfa-metil-DOPA eddigi ipari szintézisei során a szintézis végén a terméket optikai izomérjeire szétbontották. Ez azzal a következménnyel járt, hogy a gyógyászra ti célokra használhatatlan 30 D-alakú izomer felgyülemlett és ezt nem lehetett könnyen vagy olcsón lebontani egy oly közbenső termékké, amelyet a szintézisben újra fel lehetett volna használni; ugyancsak nem volt eddig megoldható e vegyület egyszerű módon történő racemizálása. Ezért szükség volt az alfa-metil-DOPA és homológjai:

oly gazdaságos és gyakorlatilag könnyen kivihető szintézisének a kidolgozására, amelynek során a használhatatlan D-ialakú vegyület nem képződik. , Az alfa-helyzetben rövidszénláncú alkilgyökkel helyettesített DOPA-vegyületefc szintézise során rendszerint rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkü-vanillil- vagy veratril-ketonból (vagy pedig, kisebb mértékben,, rövidszénláncú -^alkil-dihidroxibenzil-ketonokból) indulnak ki és kétfelé szintézis módszer valamelyikét követik. A ketont az egyik mód esetében ammóniumkarbonáttal és egy ciánidsóval reagáltatják, amikoris egy hidantoin-származék keletkezik, .amelyből azután hidrolízis útján kapják a megfelelő alfa-alkil-metoxinhidroxi- (vagy dimetoxivagy dihidroxi-) fenilalanint; a másik eljárásmód esetében a ketont ammóniumcianiddal reagáltatják, amikoris egy alfa-amino-alfa-vanillil(vagy veratril- vagy dihidroxibenzil-) propio-, butiro- vagy valeronitríl keletkezik, amelyet azután lépésenként hidrolizálnak a mégfelelő amiddá, majd demetilezik és egyidejűleg hidrolizálják és így a dihidroxifenil-alanrnnoz jutnak. 152854