152839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

152839 számú alkanoilhalogenidekkel vagy kis szénatomszáimú alkanoilanihidridekkel, alkanoilezés útján állíthatók elő. Az oly (1) képletű vegyületek, amelyekben Rí kis szénatomszámú alkilidénamino- vagy fenil- 5 -kisszértatomszámú alkilidénamino-csoport, a megfelelő (1) képletű vegyületekből, ahol Rí amino-csoport, kis szénatomszámú alkilaldehiddel (pl. acetaldehiddel), fenil-kisszénatomszámú alkilaldehiddel, di-kisszénatomszámú alkuketon- 10 nal (pl. ^cetonnal), fenil-kisszénatomszáinjú alkilketonnal vagy benzaldéhiddel végrehajtott reakció útján nyerhetők. Előnyben részesülnek azok az (1) képletű vegyületek, melyekben R2

hidrogén. Továbbá elő- 15 nyösek az oly (1) képletű vegyületek, melyekben az R4

szubsztituens 7-helyzetű és melyben jelentése halogén (előnyösen klór- vagy bróm), trifluormetil-, vagy nitro-csoport. Továbbá előnyösek azok az (1) képletű vegyületek is, ame- 20 lyekben R3

fenil-, halogénszubsztituált fenil(különösen o-fluormetil- vagy o-klórfenil-) és triiluormetilfenil-csaport. Különösen előnyösök azok a vegyületek, amelyekben R3

jelentése, ha nem fenil-, akkor orto-szubsztituált fenil- vagy 25 a-piridil-csoport. Ugyancsak rendkívül, fontosak azok az (1) képletű vegyületek, melyekben Rí amino- vagy kis szénatomszámú alkilidénaminocsoport. Az (1) képlet szerinti új vegyületek és azok 30 előállítására vezető eljárás, továbbá e vegyületeknek a gyógyászatban használható savaddiciós sói értékes nyugtatók, izomernyesztők, csillapítók és görcsellenes szerek. Az eljárás termékei gyógyszerként, pl. gyó- 35 gyászati készítmények alakjában alkalmzahatók, melyek e vegyületeket vagy sóikat enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, ke- 40 mésnyítővel, magnéziurrisztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinhal keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak vagy 45 folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló,-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás szabályozá- 50 sara sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. A példák a találmány tárgyát szemléltetik, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznák. Az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa. 55 10 g 7-klór-5-(2-klórfenil)-lJ

3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát egy 50%"-os nátriumhidrid-ásványi sav szuszpenzió 1,92 g-jával kezeljük és 60 vízfürdőn 30 percig hevítjük. Az elegyet 25 C°ra lehűlni hagyjuk, majd klóramin éterrel készített 0,23n oldatának 350 ml-ét adjuk hozzá. (A klóramin-oldatot az Angew. Chem. 72, 128, [1960]-ban leírt módon állítjuk elő) Ezután a 65 reakeióelegyet 20 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. m A reakeióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és besűrítjük. -Metanol hozzáadása után a maradék kristályosodik és l-amino-7-klór-5-(24dórfenil)-l!

3-dihidro-2H-l,4-benzodiaaepin-2-ont kapunk, (mely etanolban Való átkristályosítás után 202—204C°-on olvad. 2. példa. 6 g l-amino-7-klór-5-(2-klórfenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 25 ml metanollal, 25 ml piridipnel és 10 ml benzaldéhiddel készített oldatát 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakeióelegyet kis térfogatra bepároljuk, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres réteg besűrítés után kristályokat ad, melyek átkristályosítása fehér, prizma alakú 1-benzilidénamino-7-klór-5-(2-lklórf enil)-l ,3-dihidroi-2H-l,4-benzodiazepin-2-on!hoz vezet, olvadáspont 169—^171 C°. 3. példa. 5 g l^amino-7-klór-5-(2~klórfeiyl)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 50 ml ecetsavanhidrid és 50 ml piridin elegyével készített oldatát gőzfürdőn 20 percig hevítjük. Az oldatot jégre öntjük, és a csapadékot leszűrjük. Éteres átkristályosításkor prizma alakú, 221—223 C°-on olvadó l-acetamido-7J

klór-5-(2-klórfenil)-l,3-dihidro-2H-l ,4~benzodiazepin-2-ont kapunk. 4. példa 25 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 250 ml tetraihidrofuránnal készített oldatához 50%-os nátriumhidrid-ásványi sav szuszpenzió 6 g-ját adjuk.. Az oldatot 45 percig 25 C°-őn kavarjuk, majd klóramin éterrel készített 0,17Őn oldatának 570 ml-ét adjuk hozzá. A reakeióelegyet 16 óra hosszat 25 C°-on kavarjuk, forró vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 2n nátriumhidroxid oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és besűrítjük. Sárga olaj marad vissza, melyet 250 g florisilt tartalmazó, 40 mm átmérőjű oszlopon kromatografálunk. Metilénkloriddal, majd ezt követően metilénklorid-etilaoetát eleggyel történő eluáláskor az utóbbi frakciókban olyan kristályokat kapunk, melyeknek éter és petroléter elegyéből való átkristályosítása után l-amino-7--klór-l,3-dihidro-5-ifenil-2H-l,4-i

benzodiazepin-2-ont kapunk fehér prizmák alakjában,. olvadáspont 97—103 C°. 5. példa. A 4. példa sezrinti módon kapott, nyers 1--amino-7-klór-l ,3-dihidr o-5-f enil-2H-l ,4-benzo-i diazepin-2-onból álló sárga olaj 4,6 g-jának 25 ml aceton, 50 ml metanol és 50 ml piridin elegyével készített oldatát 24 óra hosszat visszafo-2