152785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kvaterner ammóniumsók előállítására
r 3 nok, így a dimetil-amin, a piperidin, a pirrolidin és a morfolin. Az amin-reagensek előállítására szolgáló reakciót a csatolt rajzon mutatjuk be, ahol az látható, hogy a III általános képletű vegyületből hogyan kapjuk a IV általános képletű vegyületet; a reakcióegyenletben R, R1, X, m és n jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel x jelentése 1 vagy 1-nél nagyobb egész szám, míg Z egy szerves vagy szervetlen sav anionját jelenti, így pl. halogenidet Vagy acetátot jelent. A találmány szerinti kvaterner ammióniumsók nagyon hasznos diuretikus tulajdonságokkal rendelkeznek, és farmakológiai tanulmányok bizonysága szerint a diuretikus anyagok között azt az egyedülálló tulajdonságot mutatják, hogy több elektrolit kiválasztását idézik elő, 'mint az ismert diuretikumok. E tulajdonságuk következtében igen hasznosak olyan állapotok kezelésekor, amelyek a testben levő rendkívül nagy elektrolit-koncentráció vagy a test által megkötött rendkívül nagy folyadék-mennyiség következményei, így előnyösen használhatók pl. vértolulásos szívzavar által előidézett ödémás állapotok kezelésére. A találmány szerinti kvaterner ammóniumsók vegyi közbenső termékekként is hasznosak [4--(metilén-alkanoil)-fenoxi]-ecetsavak előállítására. Az említett sók könnyen átalakíthatók a megfelelő metilén-származékokká, ha gyenge bázis vizes oldatával kezeljük őket; a reakciót általában vizes közegben célszerű lejátszatni, azonban az oldószer kémiai jellege nem befolyásolja kritikusan a reakciót. Megállapítottuk, hogy a reakció legelőnyösebben víz és szerves oldószerek keverékeinek jelenlétében vagy hasonló közegekben játszódik le. A sók átalakítására a megfelelő. metilén-származékokká különböző gyenge bázisokat használhatunk; különösen jó eredményeket tapasztaltunk, amikor e célra nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-hidrogén-karbonátot használtunk. A kvaterner amimónium-vegyületnek a gyenge bázissal való kezelését követően a reakcióelegyet savval,, pl. sósav vizes oldatával kezeljük, hogy kicsapjuk a [4-(2-metilén-alkanoil)-fenoxi]-ecetsav terméket, A reakciót a csatolt rajzon mutatjuk be — ahol R, R1 , X A-, m és n jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel —, és ahol az V általános képletű vegyületből a VI általános képletű vegyület keletkezik. Hasonlóan azokhoz a kvaterner ammónium vegyületekhez, amelyekből származnak, a VI általános képletű [4-(2-metilén-alkanoil)-fenoxi]-ecetsavak farmakológiai vizsgálatok eredményeként szintén nagyon erős diuretikus, nátriuretikus, és kloruretikus tulajdonságokat mutatnak. Ezen túlmenően a diuretikus anyagok között azzal az egyedülálló tulajdonsággal rendelkeznek, hogy 2—5-ször több elektrolit kiválasztását idézik elő, mint az isimert diuretikumok. Így, míg a legtöbb ismert diuretikus anyag által kiválasztott elektrolit mennyisége felső határt ér el (amelyet akkor sem lehet túllépni, ha a hatóanyag dózisát megnövelik), a J4-(2-metilén-alka-4 noil)-fenoxi]~ecetsav termékek e felső határnak megfelelő mennyiség 2—5-szörösének a kiválaszt tását idézhetik elő. A találmány szerinti eljárás egy előnyös fo-5 ganatosítási módja szerint úgy állíthatjuk elő a VII általános képletű vegyületeket — ahol R hidrogénatomot, alacsonyabb alkil- vagy trifluor-metil-alacsonyabb-alkil-gyököt jelent, R1 és Ra jelentése alacsonyabb alkil-gyök, X 1 és X2 10 hidrogén- vagy halogén-atomot, alacsonyabb alkil- vagy trifluor-metil-gyököt jelent, mimellett X 1 és X2 együtt 1,3-butadienilén-láncot (vagyis —CH=CH—CH=CH—láncot) jelenthet, ,' és A- nem mérgező, farmakológiailag alkalmas 15 .aniont, pl. halogént jelent —, hogy egy VIH általános képletű vegyületet — ahol R, R1 , X 1- és X2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel — egy A—R2 általános képletű kvaternerező ágenssel reagáltatunk — ahol A 20 és R2 jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel. A VII általános képletű vegyületcsoport különösen jó diuretikus, nátriuretikus és kloruretikus tulajdonságokat mutat, és különösen hasz-25 nos elektrolit- és folyadék-visszatartással összefüggő állapotok kezelésére. A találmány szerinti kvaterner ammóniumsók előállítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 30 1. példa: [3-Fluor-4-/2-(trimetil-ammónium-metil)-butiril/-fenoxi]-ecetsav-jodid előállítása 35 A lépés: (3-fluor-4-butiril-fenoxi)-ecetsav előállítása 108,5 g (0,815 mól) porított alumínium-klori-40- dot és 230 ml szén-diszulfidot egyliteres, négynyakú olyan lombikba adagolunk be, amely el van látva keverővel, csepegtető tölcsérrel, viszszafolyató hűtővel és belső hőmérővel. Részletekben, keverés közben 42,5 g (0,25 mól) (3-45 -fluor-fenoxi)-ecetsavat adagolunk be, majd kfo. 22—26 C° hőmérsékleten, fél óra alatt cseppenként, keverés közben 33,3 g (0,312 mól) butiril-kloridöt adunk hozzá. Szobahőmérsékleten egy óra hosszat tartó keverés után az edényt víz-50 . fürdőre helyezzük, és a hőmérsékletet három órán át 50 C°-on tartjuk. Ezután a szén-diszulfidot dekantáljuk, és a visszamaradó alumínium-komplexei 500 g jég és 125 ml tömény sósav elegyéhez adjuk. Ilyen módon (3-fluor-55 -4-butiriHenoxi)-ecetsavat kapunk, amelyet 1000 ml benzolból átkristályosítunk; olvadáspont: 131,5—133,5 C°; kiterimelés: 40 g (67%). Elemzési eredmény Ci2Hi3 F0 4 -re vonatkoz-60 tátva: Számított: C 60,00; H 5,45; F 7,91; Talált r C 60,29; H 5,50; F 7,92. B lépés: |3-Fluor-4-/2-(dimetil-amino-metil)-65 -butiril/-fenoxi]-ecetsav-hidroklo;rid előállítása 2
