152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
152782 13 14 vákuumban bepároljuk. A 21-tetrahidropiraniloxi-2-metoxim:etilén^li 6«,17«-izopropiíidéndioxi-4-pregnén-3,:20-diont semleges alumíniumoxidon való kromatogxafálás útján tisztítjuk. 500 mg 2-metoximetilén-származéko't, 100 ml 5 etanolt és 1 ml p^fluorfeniUhidrazint nitrogénlégkörben feloldódásig melegítünk, majd nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, kétszer 2 n kénsawal, kétszer 2,5 n 10 nátriumhidroxiddal és kétszer vízzel mossuk. Az etilacetátos kivonatokat azután megszárítjuk, bepároljuk és semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk, amikor is l'-^p-fluorfenil)-és 2'-(p-tfluorfenil)-2il-tetrahidropiraiiiloxi-16«, 15 17 a-izopr opili déndi oxi-20-oxo-*pr egneno- [3,2 -c] --pirazolt kapunk. A fenti műveletek alkalmazásával, azonban az előbbiekben felsorolt monoszuíbsztituált hidrazinok felhasználása útján a megfelelő 1'- és 20 2'-szübsztituált 21-tetrahidropiraniloxi-16a,17«-izopropilidéndioxi-20-oxo~4~pregneno-[3,2-c]-pirazol-származékokat kapjuk. 40 mg 21-tetrahidropiíraniloxi-16«,17«-izopropilidéndioxi^O-oxo^-pregneno-fS^-cJ-pirazolt 25 0,5 ml metanolban oldunk és 1,82 ml metanolos p-toluolszulfosavas oldattal kezeljük. (Ezt az oldatot úgy készítjük el, hogy 25 ml metanolban 500 mg p-toluolszulfosavat oldunk fel). A keveréket 4 óra íhasszat szabahőmér- 30 sékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a; maradékhoz 3 ml etilaoetátot adagolunk. Az oldhatatlanul maradt anyagokat kiszűrjük és a szerves fázist kétszer 2 ml 10%->os nátriumlhidrogénkarbonát oldattal és 35 kétszer 2 ml vízzel mossuk. A terméket magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert gőzfürdőn eltávolítjuk. A maradékot metilénkloridban feliszapoljuk, majd vákuumban bepároljuk, amikor is 23,0 mg 21-4iidroxi- 40 -16«,17a -izopropihdéndioxi-20 ! -oxio-4-jpregneno-[3;2-cppiirazolt kapunk. 1,5 g 21Jhidroxi-16«,17«-izopropiléndioxi^20--oxo-4-pregneno-[3,:2-c]-pirazolt 1Ö0 ml forrponton levő 60l %~os hangyasavhoz adagolunk. 20 45 perc eltelte után az oldatot lehűtjük, majd jég és víz keverékére öntjük. 18 óra eltelte után 16aj i7a_2i_triihidT'oxi-20-oxo-4-pregneno-[3,i2-c]-pirazolt szűrünk ki, amelyet megszárítunk. 100 mg 2'-fenil-21J hidiroxi-16a,17«-izopropili- 50 déndioxi-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt 2 ml piridinben .oldunk és ehhez 0,5 ml ecetsavanhidridet adagolunk. A keveréket éjjelen át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd jég és víz keverékét adjuk (hozzá. Kb. 30 perc állás 55 után a kapott terméket etilacetáttal extraháljuk, Az etilaceMtos kivonatot először vízzel, majd jéghideg 1 n kénsawal (míg a vizes közeg pH értéke 1—3 lesz), telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (míg a pH értéke 8 eo lesz), végül vízzel mossuk (míg a vizes fázis semleges lesz. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert k(b. 40 C° körüli hőmérsékleten vákuumában desztilláljuk, A tterméket valamely oldószerből át- 65 kristályosíthatjuk, vagy alumíniumoxidos kromatografálás után a megfelelő eluátum kristályosításával 2'-Tfenil-2ll-hidroxi-16K ,17«-izoipropilidéndioxi-f20MDxo-4r^regneno<43,:2'^]Mpirazol-;21~ -acetatot nyerünk ki. 100 mg 2'-fenil-16a,17«-.21^trifaidroxi-20-'Oxo-4--pregneno-'[3,2-e]-pirazolt 0,7 ml piridinben oldunk és ehhez az oldathoz 0,6 ml ecetsavanhidridet adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk, majd jég és víz keverékét adjuk hozzá. 30 perces állás után a nyert terméket etilacetáttal extrahálj ük. Az etilacetátos kivonatot először vízzel, majd jéghideg 1 n kénsavval (míg a vizes pH értéke 1—3 lesz), telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (míg a vizes fázis pH értéke 8 lesz), végül vízzel mossuk (miig a vizes fázis semleges lesz). Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriuimszulfát felett szárítjuk. Az oldószert 40 C° körüli hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A terméket valamely oldószerből átkristályosítjuk, vagy a terméket alumíniumoxidon való kromatografálás után a megfelelő eluátum kristályosítása útján nyerhetjük ki. A termék 2'-fenil-16«,17«-21-diaoetoxi-17«-hidroxi-2 0-oxo-4-pregneno-{3,2-c]-pirazol. Ha a fenti műveleteket alkalmazzuk, azonban 21-íhidroxi-li6a ,17 a -izopropilidéndioxi-6a-metil-4-pregnén-3,20-dionfoól indulunk ki, akkor termékként a 21-hidroxi-16«,17«-izopropilidéndioxi-60 Mmetil-^20^oxo^4-pregneno-[3,2-c]-pirazol 2'-fenil- és 2'-(p-fluorfenil)-származékait, a 21-hidroxi-li6«17«-izopropihdéndioxi^6a-metil-20-oxo-4-^piregneno-[i3,2-c]-Hpirazol-21-aceMtot, a 16«, 17«-21 -Jtrihidiroxi^6-«-metil-20'-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt és a 16«-21-diacetoxi-6«-metil-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-pirazolt kapjuk. Ha a fenti műveleteket alkalmazzuk, azonban 214iidroxi-16«,17a-izopropilidéndioxi-4,6-pregnadién-i3,20-dionból indulunk ki, akkor termékként a 21-hidroxi-lí6a ,17«-izopropilidé!ndioxi-20-oxo-4,6-pregnadiéno-[3,2-c]-pirazol 2'-fenil- és 2'-(p-fluorfenil)-s2áramzékait kapjuk, továbbá a 21-íhidroxi-16«,17a -izópropilidéndioxi-2l 0-oxo-4,6-pregnadiéno-[3,2-e]-pirazolít, a 21--hidroxi-16«,17<^-izopropilidéndioxi-20-oxo-4,6--pregniadiéno-'[3,2-c]-r'pirazol-21-acetátot és a 16«, 17^21-txihjidroxi-20-oxo-4,6-pregnadieino43,2-cJr-pirazolt nyerhetjük ki. ^ A fenti műveletek alkalmazásával, azonban 6-fluor-21-hidroxi-16«,17a-izopropilidéndioxi-4,6--pregnadién-3,30-dionból kiindulva a 6-fluör-214iidroxi-l 6", 17«-ízopropalidéndioxi-.20-oxo-4, 6-pregnadieno-[3,2-c]-pirazol 2'-fenil- és 2'-(p-flucrfenii)-származékait, a 6-fluor-21-hidroxi-li 6«,17 a -izopropilidéndioxi-20-oxo-4,6-pregna-dieno-[3,2-c]-pirazoat, a 6-fluar-2'14iidroxi-16«, 17a-izopropilidíéndioxi-20-oxo-4,6-pregnadieno--[3,2-c]-pirazol-21-acetátot, és a 6-fluor-16«,17«--21-trihidroxi-20~oxo-4,6-pregnadieno-[3,2~c]-pirazolt kapjuk. A fenti műveletek elvégzésével azonban 21--hidroxi-16«,17«-izopriopilidéndioxi-6-(metiíl-4,6--pregnadién-3,20-dionból kiindulva a 21-hidroxi-7
