152768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminokarbonsavamidok előállítására
3 ' Ha az a-amino-karbonsavak még további reaktív csoportokat, mint további aminö-cs oportet (pl. arginin, lizin), tio-csoportot (pl. cisztein) vagy további karboxil-csopartot (mint az <*-amino-dikarbonsavakban, pl. aszparaginsavban vagy glutanúnsavban) tartalmaz, úgy ezeket a toivábbi reaktív csoportokat is megvédjük. Egy további amino-csoportot a fent már - említett védőcsoportokkal blokkolhatunk. így a cisztein-tio-csoportját pl. benzil-csoporttal vagy az amino-csoporttal egyidejűleg a risztemnek az említett tiazolidin-származékká alakításával védhetjük. Az: «-amino-dikarbonsav co-karbonilcsoportját pl. úgy védhetjük, hogy az co-'kariboxil-funkciót ammóniával amidáljuk vagy észterezzük. Az amfetaminnak az optikailag aktív «-amino-^karbonsavakkal végrehajtott találmány szerinti acilezéséhez oly módszereket használunk, melyek szterikusan lehetőleg egységes reakciófolyamatot tesznek lehetővé, melyek között, tehát a racemizálást lehetőleg elkerüljük. Ilyen módszerek pl. a következők: a) Az amfetamint az «-amino-karibónsavval kondenzálószer, pl. karbodiimid, pl. diciklohexílkarbodiimid, karbonildiímidazol vagy 2--etil-5^meta-szulfonáto-fenil-izoxazölium jelenlétében hozzuk reakcióba. Az ilyen kondenzálószerek lehetővé teszik, hogy szabad (nem aktivált) karboxilfunkciós «-amino-karbonsavakat használjunk. b) Az amfetamint az a-aminoHkarbonsav reakcióképes származékával, pl. azidjával, klorid/" jávai, energiadús észterével (mint fenil-, p-nitrofenil-, tiofeníl- vagy ciánmetil-ész terével), szervetlen vagy szerves savval képzett vegyes anhidridjével, pl. a klórhangyasav észterével (mint klórhangyasavetilészterrel) hozzuk reakcióiba. A karboxil-komponens ilyen aktivált származékai az amfetamin-komponenssel közönséges vagy alacsonyabb hőmérsékleten reakcióba hozhatók. c) Egy módszer, amely mind a karboxil-, mind az amino-csoport aktiválását megengedi, az Anderson-féle módszer [J. Amer. Chem. Soc. 74 (1952), 5304 és 5309], mely szerint a karboxil-csoportot tetraetilpirofoszfittal [(C2 H 5 0) 2 = =P—O—P=(OC2H5 ) 2 ] a —COOP(OC 2 H 5 ) 2 -csoporttá és az amino-csoportot —NHP(OC2H5 ) 2 csoporttá alakítjuk át. d) Az amfetamint az a-amino-karbonsav ún. Leuchs-féle belső anhidridjével hozzuk reakcióba, mely anhidridet a-amino-karbonsavból és foszgénből kaphatunk és melynél az a-amino-és karboxil-funkciós nesz a (2) gyűrű részét alkotja. Ezek az anhidridek az arninekkel C02 fejlődés köziben reagálnak. Használhatunk a (3) képletnek megfelelő tioanalőg gyűrűket is. e) Az amfetamint az (N-aeilezett) aj-amino-tkarbonsav (4) folyamat -szerinti módon keletkezeftt oxazolon-származékával hozzuk reakfcióba. A találmány szerint előállított aminokból a védőcsoportokat kívánt esetben ismert módon lehasíthatjuk. Így pl. a benzil- és karböbenzoxi-csoportot palládiumszénnel vagy nátriummal 4" lefolytatott hidrogenolízissel folyékony ammóniában hasíthatjuk le. A karbobenzoxi-csoportot továbbá HBr/ecetsavval is eltávolíthatjuk. A tozil-maradékot ugyancsak nátriummal, folyé1 -. 5 kony ammóniában küszöbölhetjük ki. A formil-maradékok lehasítása gyenge sav hatására következik be, a triflUoracetiPmaradékot gyenge alkáliás behatással távolíthatjuk el. A ftalil-esoport ihidrazinnal szelektív módon lehasít-10 ható. Az «-amino-csoport megvédésén túlmenő egyéb 'megvédésre bevezetett csoportok hasonlóan ismert módon távolíthatók el. Így pl. a találmány szerint előállított glutaminsavamid észterezett y-karbonil-esopo'rtját az. jN-védő-15 csoport lúgos, pl. ammonias lehasítása után, szabad karboxil-csoporttá elszappanosítjuk. Mivel a szabad y-karboxil-csoport az említett feltételek között az '«-amino-csoporttal laktámképződés közben reagál, az említett elszappanosí-20 tási reakció pirrolidinon-vegyületekhez vezet. E pirrolidinon-vegyületek példája a 'találmány értelmében nyerhető (5) képletű L-pirrolidin-2-on-5-karbonsav-o:-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amid. 25 Azok az eljárási, termékek, amelyekből az aminosavj ko'mponensben kezdetben jelen volt N-komiponenst' eltávolítottuk, kívánt esetben az a-amino-csoportban önmagában ismert módon acilezhetők. Tekintetbe jönnek pl. ,a fent már SO N-védőcsoportként említett alifás vagy aromás karbonsavak, pl. legfeljebb 20 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavak acil-csoportjai, mint acetil-, propionil-, butiril-, palmitoil- stb., illetve benzoil-, szaliciloil- stib. A szabad amino-csqpor-35 tokkal . rendelkező eljárási termékeket kívánt esetben, pl. gyógyászati célokra savaddíciós sóikká alakíthatjuk át. Ehhez a szokásos szervetlen vagy szerves savakat használhatjuk, mint- amilyenek sósav, kénsav, foszforsav, oxálsav, ecet-40 sav, p-toluolszulf onsav, szulfoszalicilsav, ß-naitalinsav, citromsav, benzoesav, szorbinsav stb. A találmány szerint nyerhető amfetamin^származékok hatásukban a kívánt módon különböznek az amfetamintól. Az amfetamin is-45 mert módon többek között étvágytalanságot és központi izgalmat okoz. Az amfetamin-acilezésé^ hez használt a-aminokarbonsav és adott esetben a védőcsoportok fajtája szerint sikerül a gyógyászati alkalmazhatóságot megjavítani. Rész-50 ben az étvágycsökkentő és központi izgalmat kiváltó hatás differenciálódik, így pl. a (6) képletű ' 3-f ormil-2,2-dimetil-L-tiazolidin-4-karbonsav-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amid étvágycsökkentő,» de csak kismértékben okoz központi 55 izgalmat. Az eljárás termékeit gyógyászati készítmények alakjában gyógyszerként használhatjuk fel, evégből ezeket vagy sóikat az enterális vagy parenterális alkalmazást lehetővé tevő, gyógyá-60 szati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkurnmal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinnal stib. összekeverjük. A 03 gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, 2
