152735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dijódtironinok előállítására
152735 6 tal-maz, mely az ismertetett reakciónál újból felhasználható: f) 30,3 g 3,5-dijód-L-tirozint 700 ml vízben rézhidroxiddal (melyet 17,5 g CuS04 . 5H 2 04>ól állítottunk elő) nitrogén-légkörben komplex ré^ zsóvá reagáltatunk. 10,6 ml trietilamint és 33,2 g 4,4'-dimetoxif enil-jodóniuimjodidot adunk hozzá, 30 perces erélyes kavarás közben 60°-ra hevítjük és 280 ml benzol meg 70 ml tömény sósav hozzáadása után a 3,5-dijód-4-p-metoxi-fenoxi-L-íenilalanin-hidrokloridot elkülönítjük. A 'tisztítás metanol-sósav-vízből ismételt kicsapással történik. g) 21,7 g 3,5-dijód-L-tirozint és 12,5 g CuS04 . 5H2 0-ból kapott, jól megmosott rézhidroxidot 500 ml víz és 600 ml metanol elegyében szuszpendálunk. Nitrogént vezetünk be és 9,7 g tri-n^butilamint meg 22 g p,p'-dimetoxi-difenil-jodóniuimibromidot adunk hozzá. A reakció 60°-on 45 percig tart, mialatt erélyesen kavarunk; 20 ml tömény sósavat folyatunk hozzá és egy ideig jégfürdőben hűtjük. 18,0 g, csaknem színtelen 3,5-dijód-4-p-metoxi-fenoxi-Li-fenilalanin-hidrokloridot kapunk. h) A g) alattival egyébként azonos viszonyok között 4,0 g n butilamin mint bázis alkalmazása 500 ml H2 0-ban mint oldószerben 12,7 g 3,5-dijód-4-p-metoxi-fienoxi-L-fenilalanin-hidroklloridot ad. i) Alkálialkoholátoldatot állítunk elő, mely célra pl. 1,1 g nátriumot 200 ml abszolút metanolban oldunk; ehhez 18,6 g Cu-3,5-dijód-L-tirozint, 600 mg rézbronzot és 33,7 g 4,4'-dimletoxi-difenil-jodóniumbromidot adunk. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben kavarva, a már közölt feldolgozás után ismét a 3,5~dijód-4-p-metoxi^fenoxi-I^fenilalanin-hidroj kloridhoz jutunk. ját 30 ml jódhidrogénsav (d =*= ÍJ) és 30 ml jégecet elegyében 4 órán , át, visszafolyató hűtő alatt forrásig hevítjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, 100 ml forró etanolban oldjuk 5 és megfelelő 3,5-dijódtironint 30 g nátriumacetátnak és 0,8 g Na^C^-nek 100 ml vízben való forró oldatával kicsapjuk. A hosszabb hűtés után leszívott csapadékot vízzel jól megmossuk. A termelési hányad az elméletinek fcb. 95%-a. 10 3,5-dijód-L-tironin: op. 242—246° (bomlás közben); (a)D 2o == +27,5° (c = 1; n HCl/etanol = 1:2). 3,5-dijód-D-tironin: op. 240 — 245° (bomlás közben); 15 («)D 20 = +27,5° (c = 1; n HCl/etanol = 1:2). 3,5-dijód-DL-tironin: op. 250 — 252° (bomlás közben). b) 20 g 3,5-dijód-4-p-etoxi-fenoxi-L^fenilalanin^hidrokloridot, 80 ml jégecetet, 80 ml jód-20 hidrogénsavat (d=l,7) és 0,5 g vörös foszfort 3 órán át 145°-os fürdőben, visszafolyató hűtő alatt hevítünk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 140 ml etanolban oldjuk, szűrjük és 30 g nátriumaoetátnak és 1 g Na2 S 2 25 05 -nek 100 ml vízben való forró oldatával elegyítjük. 16,6 g 3,5-dijód-L-tironint kapunk. Op. •«. 251—252° (bomlás közben), (a)D 2o = +27,5 ° (c = 1; n HCl/etanol = 1:2). c) 200 ml (48%-os) brómhidrogénsav és 200 30 ml jégecet elegyéhez 100 g 3,5-dijód-4-p-metoxi-fenoxi-DL-fenilalanin-hidrokloridot adunk és 24 órán át, visszafolyató hűtő alatt forrásig hevítjük. Vákuumos bepáiiás után 700 ml etanolban oldjuk és nátriumacetát forró, vizes ol-35 datát adjuk hozzá, míg pH=5 értéket el nem értünk. A termelési hányad az elméletinek mintegy 95%J a. B'B) A 3,5-dijód~4-p^etoxi-fenoxi-fenilalani- 4Q nok előállítása, 21,7 g 3,5-dijód-L-tirozint és jól megmosott rézhidroxidot (melyet 12,5 g CuS04 .óH 2 0-ból és 25 ml 4n nátronlúgból állítottunk elő) nitrogén-légkörben 500 ml vízben felveszünk ós fca- 45 várás közben 14 ml trietilaminnal elegyítünk. Ezután 45 g 4,4'-dietoxi^difenil-jodóniumbromidot adunk hozzá, 60°-ra felhevítjük és 30 percig ezen a hőfokon hagyjuk. 20 ml tömény sósav lassú hozzáadása után a nehezen oldható 50 3,5Klijód-4-p-etoxi-fenoxi-I^fenilalanin-Mdro^ kloridot kapjuk, melyet jégben való hosszabb állás után leszívunk és benzollal meg hígított sósavval jól megmosunk. A termelési hányad az elméletinek 66%-a. Tisztítás céljából ismét 55 metanolos sósav-vízelegyből ismételt kicsapást végzünk. Op. 233—234° (bomlás közben). Analízis: számítással: J = 43,l% N = 2,4% találtunk: J = 43,7% N = 2,4% 60 C) A 3,5^dijódti;roninok előállítása. a) 15 g 3,5-díjód-4^p-metoxi-fenoxi (D vagy L ill. DL)-fenilalamnt vagy ennek hidroklorid- 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 3,5-dijódtironinok előállítására, azzal jellemezve, hogy raoem ill. optikailag aktív 3,5-dijódtirozint aminosavakkal komplex sókat képző kationok fémsójává alakítunk át, ezt bázisok jelenlétében 4,4'^dialkoxi-difenil-jodóniumsókfcal 3,5-dijiód-4-p-alkoxi-fenoxi-fenilalaninná reagáltatjuk és utóbbit dezalkilezve a megfelelő 3,5-dijódtironinná alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a dijódtirozin komplex fémsóját előzetes elkülönítés nélkül reagáltatjuk 3,5-dijód-4-p-alkoxi-fenoxi-fenilalaninná. ' 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy komplex fémsóként kétvégyértékű fém sóját, különösen a 3,5-dijódtirozíin réz-, nikkel- vagy kdbaltkomplex-sóját alkalmazzuk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás kiviteli módj.3, azzal jellemezve, hogy 4,4'-dialkoxi-dif enil-j odóniumsókként olyanokat alkalmazunk, amelyek alkoxicsoportjában 1—5 szénatom van, előnyösen a megfelelő dimetoxivegyületeket. /
