152727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-5,6-diszubsztituált-pirazinoil)-guanidin-vegyületek előállítására
152727 többet önmagában vagy a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, töltő-, csúsztató-, kötő- stb. anyagokkal alkalmazhatunk gyógyszerkészítmények hatásos alkotórészeként, vagy pedig — miként fentebb említettük — a találmány szerinti új vegyületek gyógyászati készítményekben egyéb diuretikus hatású anyagokkal vagy egyéb gyógyászatilag hatékony anyagokkal is kombinálhatók. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen napi 5 mg és 750 mg közötti dózisokban adagolhatjuk, vagy az orvos belátása szerint valamivel magasabb vagy alacsonyabb dózisokban is, a szükséges dózist előnyösen napi 2—4 alkalomra elosztva. A találmány szerinti vegyületek több különböző eljárással állíthatók elő, mimellett a legmegfelelőbb eljárás az előállítani kívánt vegyülettől függően változhat. Az alább ismertetésre kerülő eljárásokban az X, Y, R2, R3 és R 4 gyökök jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Egy általánosan használható eljárást a csatolt rajz szerinti A séma képvisel, amelynek értelmében az I általános képletű pirazinsavésztert — amelyben X és Y jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, míg R5 alkilgyökpt, célszerűen alacsonyabb alkilgyököt jelent — a II általános képletű guanidinnel, amelyben R2, R J és R 4 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel— reagáltatva állíthatjuk elő a csatolt rajz szerinti IV általános képletű (3-amino-5,6-diszubsztituált-pirazinoil)-guanidin-vegyületeket — ahol X, Y, R2, R3 és R 4 jelentésé megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Az A séma szerinti szintéziseket célszerűen vízmentes körülmények között hajtjuk végre oldószer nélkül vagy oldószerben, így pl. metanolban, etanolban, izopropilalkoholban vagy egyéb oldószerekben. A reakciót szobahőmérsékleten vagy olyan módon hajthatjuk végre, hogy a rendszert gőzfürdőn melegítjük 1—120 percen át, vagy még hosszabb ideig. A kívánt reakcióterméket a lehűlt reakcióelegyből rendszerint vízzel való kezeléssel nyerjük ki. A tisztítást gyakran végezzük olyan módon, hogy a terméket sóvá alakítjuk, amelyet átkristályosíthatunk, vagy a bázist vizes lúg hozzáadásával regenerálhatjuk. Egy másik módszert, amely főleg a találmány szerinti vegyületek 3,5-diamino-származékainak előállítására használható, a csatólt rajz szerinti B módszer szemlélteti. Ennek értelmében a III általános képletű (3-amino-5,6-diklór-pirazinoil)-guanidint egy RRXNH szerkezetű aminnal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben, pl. szekunder vagy tercier alkoholban hajtjuk végre. A kívánt terméket ugyanúgy különíthetjük el és tisztíthatjuk, mint az A-séma esetében. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy állítunk elő (3,5-diamino-6-bróm-pirazinoil)-guanidineket, hogy egy alkil-3; 5-diamino-6-klór-pirazinoátot katalitikusan hidrogénezünk, az így kapott alkil-3,5-diamino-pirazinoátot brómozzuk, majd egy II általános képletű guanidinnel reagáltatjuk. A közbülső vegyületet képező 3-ammo-pirazinsavészterek a legtöbb esetben új vegyületek. Előállításuk számos eltérő módszerrel történhet, amelyeket alább ismertetünk. Ezen észterek közül néhányat a leírt módszerek bármelyikével elő •lehet állítani; más észterek esetében bizonyos módszerek előnyösebben alkalmazhatók, míg néhány észter szintéziséhez csak egy sajátos módszer használható. Bizonyos módszerek különösen alkalmasak olyan észterek előállítására, amelyekben a pirazinmag 5-ös és/vagy 6-os helyéhez különleges szubsztituensek kapcsolódnak. Minthogy a tényleges reakciókörülményekre vonatkozó részleteket a példákban megadjuk, az előnyösen alkalmazható eljárások reakciósémáit a esatolt rajz 20 alapján- csak röviden ismertetjük. Mindegyik lépést jól ismert eljárással hajtjuk, végre, hacsak különleges feltételekről nem teszünk említést. A csatolt rajz szerinti C-séma lumazinon ke-23 resztül állítja elő a kívánt reakcióterméket. A D-séma amino-malonamid-amidinen keresztül jut a kívánt reakciótermékhez. Az E-séma esetében a kiindulási amino-pirazinsavésztert halogénezzük. 30 Az F-séma esetében az 5-ös helyzetű halogénatomot cseréljük le. A G-séma esetében az 5-ös helyzetű metil-szulfonil-gyököt cseréljük le. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás 35 különböző módozatait illusztrálják, azonban nem tekinthetők korlátozó jellegűnek sem' az alkalmazott körülmények, sem a felhasznált vegyületek, ill. az előállított termékek tekintetében. Ha másként nem említjük, a megadott 40 olvadáspontok helyesbített értékek. A példák részletes leírása előtt az alábbiakban a könnyebb áttekinthetőség kedvéért röviden összefoglaljuk, hogy a kiviteli példák milyen szintézisekre vonatkoznak. 45 Az 1—11a. sorszámú példák pirazinsavészterek előállítására vonatkoznak. A 11b. és a 12. példa kinoxalin-karboxilát• -származékok előállítását írja le. A 13—57. sorszámú példák pirazinsavészterek 50 előállítására vonatkoznak a H-séma szerint. Az 58. példa' pirazmoil-guanidineknek az A-séma szerinti, az 59a. példa pirazinoil-guanidineknek a B-séma szerinti előállítását példázza. Az 59b.—120. sorszámú példák pirazinoil-gua-55 nidin-származékoknak a J-séma szerinti előállítását példázzák. A 121. és 122. példa l-pirazinoil-3-monoszubsztituált-guanidin-származékok előállítására vonatkozik. 60 A 123. példa l-pirazinoil-3-benzil-guanidinek előállítását írja le. E példa A lépése benzil-guanidin-hidroklorid előállítását, B lépése pedig e vegyület felhasználásával l-pirazinoil-3-benzil-guanidinek előállítását illusztrálja. 65 A 124—132. sorszámú példák a 123. példa A 3
