152695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására

152695 -amino-gamma-metil-tiobutirátot 6-amino-penicillánsavval reagáltattuk az 5(a) példában leírt módon, a vegyes anhidriden keresztül. Ilyen módon a 'penicillin nyers trietil-amin-sóját kaptuk gumiszerű szilárd termék alakjában, amely B. subtilis-szel szemben antibakteriális aktivitást mutatott. 9. példa: Gyűrűben helyettesített különböző ' DL-alfa-amino-fenü-ecetsavak kondenzációja metil-aceto-acetáttal A megfelelő aminosavak nátriumsóit a 2. példában leírt eljárással kondenzáltattuk metil-aceto-aoetáttal, és ilyen módon az alábbi, gyűrűben helyettesített nátrium^N-(l-metoxi-karbonil-pro'pén-2-il)-alfa-amino-fenil-acetátokat kaptuk, amelyek közül néhány szolvatálva volt Szubsztituens a benzolgyűrűben Op. (bomlással), o-Fluor 147—149 m-Fluor határozatlan p^-Fluor 152—153 o-Klór 160—165 m^-Klór 170—171 p-Klór 164—165 3,4-Diklór 165—167 m-Nitro 205—207 m-Hidroxi 198—200 10. példa: D(—)-alfa-amino-fenil-ecetsav kondenzációja különböző karbonil-vegyületekkel A D(—)-alfa-,amino-fenil-ecetsav alkálifém-sóit szuszpendáltuk alacsonyabb alkanolban, és a megfelelő karbonil-yegyülettel kondenzáltattuk, lényegileg az 1. példában leirt módon. A kapott N-atomon védett aminosav-sók olvadáspontjait az alábbi táblázatban adjuk meg, megjegyezve, hogy néhány ilyen só szolvatált állapotban képződött: Karbonü-komponens Fémion Reakcióoldószer Op. (bomlással) C° Etil-aceto-acetát Na EtOH 255—262 Etil-aceto-acetát K EtOH 234—236 Etil-alfa-metil-aceto-acetát Na EtOH 233—237 Etil-2-ciklohexanon-karboxilát Na EtOH 268—269 Etil-2-ciklopentanon-karboxilát K EtOH 243—245 Dietil-aceton-dikarboxilát Na EtOH 80— 95 Benzoil-aceton K MeOH 190—192 2-acetil-ciklo-i •• hexanon Na EtOH 96—102 11. példa: aKa-Amino-benzil-penicillin előállítása 5 (a) Az 5. példa szerinti módon készített, 0,38 g N- (l-aoetil-propén-2-il) -alf a-amino-benzil-penicillin-trietil-amin-sót 20 ml kloroformban és 25 ml acetonban oldottunk, 0,4 ml 2-n-sósav oldattal kezeltük, és 90 percen keresztül kevertük. 1° Ezután az elegyet alaposan extraháltuk 35 ml vízzel, és a rétegeket elkülönítettük. A sárgás színű vizes fázist azonos térfogatú éterrel mostuk, pH-ját nátrium4ndrogén-karbonát-oldattal 7-re állítottuk be, és bepároltuk kis nyomáson .- 15 és alacsony hőmérsékleten. A maradékot foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítottuk, és így 0,2 g alfa-amino-benzil-penicillint kaptunk, amelynek tisztaságát hidroxrUaminnal végzett Tsolorimetriás vizsgálat segítségével 23%-nak ta-20 láltuk. (b) A 6. példa szerinti módon készített, 0,55 g N-(l-metoxi-karbonil-propén-2-il)-álfa-amino-benzil-penicillin-trietil-amin-sót 25 nil kloroform és 20 ml aceton elegyében oldottuk, 90 25 percen keresztül kevertük 0,5 ml 2 n sósav-oldattal, és a keveréket a fenti módon dolgoztuk fel; így 0,35 g alfa-amino-benzil-penicillint nyertünk. Hidroxil-aminos vizsgálattal a tisz^ taságot 40%-nak találtuk. 30 (c) A 10. példában leírt, N-atomon védett alfa-amino-fenü-ecetsavas alkálisókat metilén-kloridban szuszpendáltuk vagy oldottuk, —5 C°-on átalakítottuk etoxi-hangyasavval képezett vegyes anhidriddé, és az 5(a) példa szerinti álta-35 lános eljárással reagáltattuk 6-amino-penicillánsavval. Az eredményül kapott, N-atomon védett penicillint acetonban oldottuk, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hidrolizáltattuk két egyenértéksúlynyi 0,3 n sósav-oldattal. Ezután 40 a keveréket metilén-kloriddal hígítottuk, a vizes réteget elkülönítettük, pH-ját 5-re állítottuk be, és szárazra pároltuk alacsony hőmérsékleten és kis nyomáson. A terméket mindegyik esetben alfa-amino-benzil-penicillinként azono-45 sítottuk papírkromatográfiával. A különböző minták tisztaságát hidroxil-aminos kolorimetriás vizsgálattal 25% és 79% közöttinek ta-. láltuk. 50 12. példa: alfa-Amáno-gamma-metil-tioprapil-penicillin előállítása 55 60 65 (a) Az N-(l-metoxi-karbonil-p>ropén-2-il)-2-^amino-gamma-metil-tiopropil-penicillin 8. példában leírt trietil-amin-sóját 40 ml kloroform és 40 ml aceton keverékében oldottuk, 1 órán át kevertük 5,2 ml 2 n sósav-oldattal, és a keveréket a 11/a példában leírt módon dolgoztuk fel, így 2,6 g alfa-amino-gamma-metil-tiopropil-penicillint kapva. Hidroxil-aminos vizsgálattal a tisztaságot 25%-nak találtuk. Papírkromatográfiás vizsgálattal csupán egyetlen olyan zónát észleltünk, amely antibiotikum-ak-4