152684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-vegyületek előállítására
5 152684 6 num vagy Streptomyces-fajok, mint S. aureofaciens mikroorganizmusok alkalmazhatók. A fermetációs reakciók során a monae-vegyület 21-észter-csoportja gyakran hidrolízist szenved és így a Reichstein-féle S-alkohol keletkezik. A kémiai oxidációs eljárások során különösen a jelenlevő érzékeny helyettesítőket, mint a 16-alfä-hidroxi-csoportot kell védeni, észter vagy a 16,17-acetonid képzése útján. Olyan esetekben, amikor a fermentációs módszer alkalmazására nincs gyakorlati lehetőség, egy kémiai oxidációs eljárás alkalmazható, amely szintén a bejelentők találmányát képezi. Azt találtuk ugyanis, hogy a pregnén-triolon vegyületéknek az 5,6-helyzetben történő részleges brómozása — ami ismert módszerekkel, pl. 1 mól bróm metiléríkloridos oldatával, előnyösen piridin jelenlétében folytatható le — lehetőséget nyújt a Jones-féle reagnes egy módosított alakjának (tehát egy módosított Kiliani-reakciónak) az alkalmazására a vegyület 3-helyzetben történő oxidálása céljából, anélkül, hogy ezzel a 17J keto-oldallánc lehasadásától kellene tartani. Maga a Jones-féle reagens és a reakció során alkalmazandó körülmények jól ismeretesek (vö. Bowden és mtsai, J. Ghem. Soc, 1946, 39; vagy Fieser, „Steroids", 1959, 52. és 224. old.). A reagens krómsav vagy krómsavanhidrid vizes kénsavas oldatából áll. A reakció során oldószerként rendszerint valamely ketont, mint acetont vagy metiletilketont használunk. Azt találtuk, hogy ehhez az oxidációhoz különösen előnyösen alkalmazható egy kevert oldószerrendszer, amely acetonból vagy metiletilketonból és valamely klórozott oldószerből,. mint metilénkloridból, kloroformból, etiléndikloridból vagy hasonlókból áll. Más oldószereket, mint dimetilformamidot, piridint stb. is lehet alkalmazni, de ez kevésbé előnyös. A legcélszerűbb oldószer-rendszer e célra az aceton és metilénklorid elegye. Az oxidációt rendszerint hidegen, kb..O C° és 10 C° közötti 'hőmérsékleten folytathatjuk le. Kívánt esetben az 5-alfa,6~béta-dibróm-pregnán-3-Jbéta, 17-alf a-21 -triol-20-on-21-acetátot elkülöníthetjük és a reakció-sorozat fent leírt első lépésében használhatjuk fel. Ezáltal biztosítjuk, hogy ellenőrizhetetlen mellékreakciók a következő reakciólépések során' nem következnek be. A kapott 5,6-dibróm-pregnán-17-alfa,21-diol-3,20-dion-21-acetátot azután debrómozzuk; ezt a reakciót a szokásos körülmények között, mint pl. cinkkel, ecetsav jelenlétében, vagy króm(II)-kloriddal folytathatjuk le. A szakmabeliek számára könnyen belátható, hogy a debrómozás során az 5,6-kettőskötés némi izomerizálódása fog bekövetkezni, ami a kívánt 4,5-konjugált rendszer képződésére vezet. Célszerű azonban ezt az izomerizációt, ill. a kettőskötés eltolódását teljessé tenni oly módon, hogy a debrómozási reakcióterméket valamely savval, pl. sósavval kezeljük; ezáltal, a kívánt Reichstein S-acetáthoz jutunk. A debrómozási és izomerizálási reakciólépést a szakmában szokásos körülmények között, rendszerint mérsékelten felemelt, 50 C° alatti hőmérsékleten lehet lefoly-5 tatni. Ennél magasabb ..hőmérsékletek savas vagy bázisos közegben a Reichstein-féle S-alkohol képződésére vezetnek. Ez a kémiai oxidációs módszer különlegesen jó termelési hányadokat ad a 16-alfa-imetil-soj0 rozathoz tartozó vegyületek esetében. A Reichstein-féle S-vegyületnék megfelelő alapvegyületek sorozatában a kiindulóanyag súlyára számítva kb. 90—95 súly% össztermelési hányadokat érhetünk el a teljes oxidálási folyamatban. lg A találmány szerinti teljes reakciósorozat fő előnyei abban nyilvánulnak meg, hogy a nagyobb termelési hányadok mellett lényegesen nagyobb üzemi adagokkal dolgozhatunk, rövidebb eljárási időtartammal, jóval alacsonyabb on vegyszerköltséggel és számottevően nagyobb átmenő teljesítményt érhetünk el. Az ily módon előállított helyettesített vagy helyettesítetlen Reichstein-féle S-származékokat azután iparilag használható kortikoid-vegyüle^ tekké alakíthatjuk át oly módon, hogy az ismert fermentációs módszerekkel a 11-hidroxi- és/vagy zárszerkezetet alakítjuk ki a molekulában és/vagy egyéb kívánt csoportokat, mint pl. 9--alfa-fluor-, 6-fluor- vagy metil-csoportokat viszünk be ismert kémiai módszerek segítségével. 30 A jelen leírásban alkalmazott „alkálifém'' kifejezés alatt a szakmában szokásos ilyenfajta fémek értendők, előnyösen nátrium-, kálium- és kalcium-kation jön e szempontból tekintetbe. „Rövidszénláncú karbonsav" alatt legfeljebb 6 ^s szénatomos karbonsavak értendők. A szakmában járatos személyek számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás számos különféle változatban folytatható le, különösen az egyes, önmagukban ismert módsze-4" rékkel kivitelezendő reakciólépések kivitele szempontjából; az ilyenfajta változtatások, mint pl. a 3-acetil-származékok alkalmazása a reakciókhoz, másfajta oldószerek vagy hasonló hatású egyéb reagensek használata nem jelent a 45 találmány szerinti eljárás lényegétől való eltérést. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait és előnyeit közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 66,4 kg 17-alf a-hidroxi-pregnenolon, 498 liter metilénklorid és 3,32 liter piridin elegyét 8 C'° 55 hőmérsékletre hűtjük,: majd 33,2 kg bróm és 33,2 liter metilénklorid elegyét adjuk hozzá. ' Rövid ideig tartó keverés után a reakcióelegyet kb. 30 C° hőmérsékletre melegítjük, majd keverés közben hozzáadunk 33,2 liter metanolt, 60 ezt követően pedig 34,7 kg bróm 33,2 liter metilénkloriddal készített oldatának egy részét adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyen száraz hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk keresztül a 21-brómozódás megindulásáig. Ekkor gyorsan gg hozzáadjuk a fentemlített brómoldat többi ré-3
