152676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7,16-dialkil- progeszteron-származékok előállítására
152676 7 8 ml terc.butanol elegyét 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet azután a levált szellemről defcantálással elkülönítjük, majd etanolt adurak hozzá és szárazra bepárolj ük. A maradékot kevés benzolban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és éter elegyével történő eluálás útján 0,68 g zJ1,4-3,20--dioxo-7a ,l , 6a-dimetil-<pregnadiént kapunk. A fenti leírthoz hasonló módon alakítható át a zl^3,20Kiioxo-7«-metil-16«-J propil-pregnén és a /í4 ' 6 -3^0-dioxcK7-ameítlil-li&o;-izopropü-preg(nadién is a megfelelő /^-származékká. 13. példa zl4 ' 6 -3,20KMoxo-7,16«-dimetil-pregnadiént és zJ4 ' 6 -3,20-dioxo-7-metil-16«-propil-pregnadiént a 10. példában leírthoz hasonló módon, 2,3-diciano-5,6-diklór-foenzdkiinonnal reagáltatva alakítunk át a megfelelő ^származékká. 14. példa 16a-butil-pregnenolon-acetátot az előző példáikban leírthoz hasonló módon alakítunk át zl4 -3,20^dioxo-7a-!mietil-16a;-Jbutil-pregnénné és Zl4 -3,20^dioxo-7^-^metil-l l 6a-butil-pregnénné. E terméket a 8. és 10. 'példában leírt módon tovább feldolgozva a megfelelő A 6-, ill. zl^-származékká alakítjuk át. 15. példa 2 liter tápfcözeget, amely literenként 0,5 g élesztokivonatot, 0,5 g peptont és 0,5 g glükózt tartalmaz, egy 5 literes fermentar-edényben 30 percig sterilizálunk 120 C° hőmérsékletein, majd lehűlés- után egy ágáros táptalajon tenyésztett Corynebacterium simplex kultúrával beoltjuk. 16 óra hosszat inkubáltatjuk a kultúrát 25 C° hőmérsékleten, levegőztetés közben. Ezután 1,5 g Zl4-3,20-dioxo-7«-metiil-16«-!butil^pregnén metanolos oldatát adjuk hozzá. A kultúrát 24 óra hosszat rázatjuk 28 C° hőmérsékleten, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítva #'4 -3,20-dioxo-7a-metil-16a-butil-pregnadiént kapunk. 16. példa 7,35 g fém-litiumot lappá sajtolva apró darabokra vágunk és 250 ml száraz éterbe viszünk. 49,5 ml metiljodid 100 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá, 1,5 óra hosszat keverjük, miközben az étert forrásban tartjuk visszafolyató hűtő aílatt. Azután az oldatot még egy óra hosszat keverjük, majd 9,42 g é5 -3^,( 20-diacetoxi-7-oxo-16ar-etil-<pregnén 350 ml tetrahidrofurámial készített oldatát adjuk hozzá. A reakicióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, a metillitium feleslegét 20 ml metanol hozzáadásával elbontjuk és óvatosan hozzáadunk 1400 ml vizet. Az elegyet benzollal extraháljuk, a benzoics kivonatot vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, száraz maradékként 8 g nyers JMJ0,7^,2O^trihidroxi-7«-metil-16a-etil-pregnént kapunk, amely ebben az állapotban közvetlenül felhasználható a következő reakcióhoz. E termék tisztított mintája 222^-328 C° olvadáspontot mutat. 10,77 g fenti módon kapott nyers termék 65 ml ciMohexanon és ,215 ml toluol elegyével készített oldatához 4,95 g lalumínium-izopropilát 195 ml toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 40 C° hőmérsékletre hűtjük le. 14,8 g káliumnátriumtaritarát 45 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet kb. 2 óra hosszat vízgőzzel desztilláljuk, aminek során kb. 2,5 liter desztillátum megy át. A képződött olajos csapadékot metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A fenti módon kapott nyers terméket 100 ml acetonban oldjuk. Az oldatot —10 C° hőmérsékletire hűtjük, majd 14 ml 8 n krómsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük —10 C° hőmérsékleten, majd a krómsav feleslegét metanollal elbontjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A mietilehkloridos oldat szokásos módon történő feldolgozása útján 9,3 g nyers terméket kapunk, ezt 280 g szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és 20% éter elegyével eluálva és a termiéket a szokásos módon kinyerve 5,01 g J4' 6 -3,20-dioxo-7-metil-16a-etil-pregnadiént kapunk, amely éterből történő átkristályosítás után 118—118,5 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (II) általános képletnek megfelelő új progeszteromszármazékok előállítására — e képletben a Ci—C2 kötés telitett vagy telítetlen lehet, a 7- és 16-4ielyzetű alkilicsoportok pedig 1—4 szénatomos telitett alkilgyökök — amelyre jellemző, hogy egy oly A G-lß a ~eIkil-progeszteront, amelyben a 20-ikíeto-<Jsoport át-7,64 g Na2 Cr04-4H 2 0, 3,97 g nátriumacetát, 35 ml benzol, 53 ml ecetsav és 39 ml ecetsavanhidrid elegyéhez 5,52 g J5 -3,20-<diacetoxi-16a- 55 -etil-pregnént adunk. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilénlkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd semleges reakcióig vízzel 60 mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3,3 g J5 -3^,2i0-diacetoxi-7-oxo-16a:-etil-pregnént kapunk, amelynek olvadáspontja 220,5—^221 C°. 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 *
