152633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-etil-izonikotinsav-nitril és 2-etil-6-klór-izonikotinsav-nitril szelektív elválasztására

3 152633 4 2-etil-6-klór-izonikotinsavafmid katalitikus dehalogénezését írja le, mely termékből az intermedier tisztítása nélkül készítik el vízelvonással a 2-etil-izonikotinsav-nitrilt, melyet desztillálással történő tisztítás után tioamiddá alakítanak. A leírás szerint az így nyert termék olvadáspontja 158—161 C°. Reprodukáltuk az eljárást, méllyel mi is hasonló minőségű terméket nyertünk, ez azonban a gyógyászati termék érvényes követelményeinek t(op. 162—166 C°) nem felel meg, alacsony olvadáspontja és 2-etil-6-klór-izonikotínsav-tioamid tartalma miatt, tehát rendeltetés szerű — gyógyászati — felhasználásra nem alkalmas. Vizsgálataink szerint az így nyert tennék 3,5% klórtartalmú szennyezést tartalmaz, melynek a főterméktől való elválasztása átkiistályosítással megoldható, de mintegy 15%-os veszteséggel jár. Fentiekben leírt előnyösnek látszó eljárások közös hátránya tehát az, hogy az előállított 2-etil-izonikotinsav-nitril szennyezésként 2-«til-6-klór-izcmifcotinsav^nitrilt tartalmaz. Az ilyen keverékből nyert tioamid klórszármazékkal szennyezett, melyből csak jelentős veszteséggel járó tisztítási művelettel nyerhető megfelelő minőségű 2-etil-izonikotinsav-tioamid. A két vegyület elválasztására azok közeli forrpontja miatt nem alkalmazható az általánosan használt frakcionált desztilláció. Fenti hátrányok kiküszöbölésére eljárást dolgoztunk ki 2-etil-izonikotinsav-nitril és 2-etil-6-klór-izonikotinsav-nitríl szelektív — ipari méretben is alkalmazható — elválasztására. Azt a meglepő felismerést tettük, hogy savasvizes fázisból a 2-etil-6-klór-izonikotinsav-nitril halogénezett szerves oldószerrel szelektive extraihállható. Az így tisztított vizes oldatból lúgosítás után a 2-etil-izonikotinsav-nitril extrahálható, majd ez desztillálás után tioamiddá alakítható. Az ily módon tisztított 2-etil-izonikotinsav-<nitrilből nyert végtermék halogénezett terméket nem tartalmaz, gyógyászati célra is megfelelő minőségű. A halogénezett és nem halogénezett nitril szerves oldószeres és savas-vizes fázisok közötti megoszlása igen kedvező, ez teszi lehetővé szelektív elválasztásukat. Az irodalmi adatok alapján nem volt várható, hogy két toémiailag hasonló szerkezetű anyag szerves és vizes fázis közötti (megoszlása ily nagymérvű különbséget mutasson. Ez teszi lehetővé, hogy egyetlen extrakcióval gyakorlatilag kvantitatív elválasztást érjünk el. A módszer alkalmazásával az intermedier tisztítása gyakorlatilag veszteség nélkül megoldható, az ebből nyert végtermék gyógyszerként való felhasználásra további tisztítás nélkül alkalmas. A. két anyag elválasztására vonatkozó felismerés az irodaiam és a szabadalmi leírások alapján nem volt előrelátható, az ipari megvalósítás szempontjából rendkívül előnyös műszaki megoldást jelent. Az általunk kidolgozott eljárás előnyeit az alábbi gyakorlati példánkon szemléltetjük. 1. példa: 20 g 2-etil-izonikotinsav-nitril és 20 g 2-etil-6-klór-izonikotinsav-nitril keverékét 360 ml 5 víz és 40 ml 35%-os sósav keverékében oldjuk. Az oldatot 100 ml diklóretánnal extraháljuk. A savas-vizes fázist elkülönítjük, majd nátriumhidroxid oldattal pH 8-ra állítjuk be, utána 100 ml diklóretánnal extraháljuk. A di-10 klóretános oldatot oldószermentesítjük, a visz^ szamaradé nitrilt gázkromatográfiásán analizáljuk. A savas extraktum 19,62 g 2-etil-izonikotinsav-klórnitrilt és 0,8 g 2-etil-izonikotinsav-nitrilt tartalmaz. A lúgos extraktum 0,35 g 13 2-etil-6-klór-izonikotinsav-nitrilt és 19,20 g 2--etil-izonikotinsav-nitrilt tartalmaz. Ennek alapjár a klórnitril szennyezés az extrakció folyamán 50%-ról 1,8%-na csökkent, a nitrilveszteség 4,0%. ^0 2. példa: 40 g technikai minőségű 2-etil-izonikotinsav-nitrilt, mely gázkromatográfiás elemzés alap-25 ján 36,6 g 1(31,6%) 2-etü-izonikotinsav-nifcrilt és 3,2 g (7,9%) 2-etil-6-kló:r-izonifcotinsav-nitrilt tartalmaz az 1. sz. példában leírt módon elválasztva, a savas extraktumfoan 4,1 g nitrilkeveréket kaptunk, mely 1,0 g 2-etiI-izoniko-30 tinsav-nitrilt tartalmaz (veszteség 2,7%), míg a lúgos extraktumból nyert termék mennyisége 35,4 g, 2-etil-6-klór-izonikotinsav tartalma 0,05 g 1(0,2%). Az extrakció eredményeképpen tehát a 7,9% szennyezést 0,2%-ra lehetett csök-35 kenteni. 3. példa: 40 g technikai minőségű 2-etil-izonikotinsav-40 -nitrilt, mely gázkromatográfiás elemzés alapján 33,8 g '(84,5%) 2-etil-izonikotinsav-nitrilt és 5,7 g l(il4,2%) 2-etil-6-kló:r-izonikotinsav-nitrilt tartalmaz az 1. sz. példában leírt módon elválasztva, a savas extraktuimban 5,65 g nitril-45 keveréket kaptunk, mlely 0,45 g 2-etil-izoniikotinsav-nitriOlt tartalmaz .(veszteség 1,3%), míg a lúgos extraktumból nyert termék mennyisége 33,8 g, 2-etil-6-klór-izonikotinsav tartalma 0,45 g >(1,2%). Az extrakció eredményeképpen 50 tehát a 15,1% szennyezést 1,2%-ra lehetett csökkenteni. Szabadalmi igénypontok: 55 1. Eljárás 2-etil-izonikotinsav-nitril és 2-etil-6-klór-izonikotinsav-nitril elválasztására, melyre jellemző, hogy a 2-etiI-6-klór-izonikotinsav-nitrilt savas-vizes közegből diklóretánnal sze-60 lektíven extraháljuk, majd az így tisztított 2--etil-izonikotinsav-nitrilt tartalmazó oldatból a hatóanyagot lúgosítás után szerves oldószerrel kivonatoljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli 65 módja, melyre jellemző, hogy a 2-etil-6-klór-2