152621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-arilszulfonil-N'-notropanil-karbamid származékok előállítására
3 152621 4 n = 3 9-amino-granatanin, vagy más néven 9-amino-'9^aza-bioilkÍa(3,3,1 >nonán. Ezt a két vegyületet a megfelelő nitrozo-vegyületekből állíthatjuk elő, oly módon, hogy azokat vagy lítium-alumíníumMdriddel dietiléterben vagy tetraMdrofuránban, vagy cinkkel hangyasavban vagy jégecetben, vagy pedig nátriumamalgámmal vízben vagy etanolban redukáljuk. A redukciónak alávetésre kerülő N-nitrozo-nortrópán már ismert vegyület, míg a megfelelő iN-ndtrozo-graniatanin vagy más néven 9-nitrozo-aza-bicikloi(3,3,l)nonán eddig nem volt az irodalomban leírva. Ez utóbbi vegyület úgy állítható elő, hogy glutárdialdehidet, aceton-dikarbonsavat és ammómumkloridot nátriumkaíbonát jelenlétében ismert módon kondenzálunk, a reakcióelegyből elkülönített és kristályosítás útján tisztított 9-aza-bicikló(3,3,l) nonán-3-oot azután feleslegben alkalmazott hidrazinhidráttal dietilenglikolban nátriumhidroxid jelenlétében 9^aza-Jbiciklo(l3,3,l)nonánná redukáljuk, és ezt nátriumnitrittel, vizes kénsavas oldatban, hidegen, ismert módon nitrozáljuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele pl. oly módon történhet, hogy N-amino-nortropán-miohohidrátot vagy N-amino-granatanin^monohidrátot (más néven 8-amino-8-aza-biciklo(3,2,l)dktán-monohidrát, ill. 9-amino~9--aza-biciklo(!3,3,l)nonán-monohidrát; i(II) képlet) ás valamely i(TII) általános képletű vegyületet, pl. p-toluol- vagy p4dórbenzol-szulfanilkarbaminsav-metilésztert vagy -etilésztert a reakció szempontjából közömbös vízmentes szerves oldószerben, pl. albsz. benzolban, absz. toluolban vagy absz. xilolban reagáltatunk egymással, és az oldatból az oldószert, valamint a reakció folyamán képződött alkoholt és vizet 2—3 óra hosszat ledesztilláljuk, miközben folyamatosan annyi friss oldószert adunk hozzá, hogy a kezdeti térfogat állandóan megmaradjon. A végterméket azután ismert módszerekkel elkülönítjük, és kristályosítás útján tisztítjuk. Ha fill) áltelános képletű kiindulóanyagként valamely szulfonilizocianátot alkalmazunk, akkor pl. oly módon járhatunk el, hogy a szuifonilizocianátnak a reakció szempontjából közömbös vízmentes szerves oldószerrel készült oldatához, pl. p-toluol-szulfonilizocianát vagy pJdórbenzol-szulfonilizocianát absz. 'benzoics vagy absz. toluolos oldatához, szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk az ugyanilyen oldószerben oldott N-arnino-nortropán-monohidrátot, ül. 'N-amino-granatanin-monohidrátot. Miután a reakcióelegyet a reakció teljessé tétele céljából egy ideig áUni hagytuk vagy gyengén melegítettük, a végtermiéket önmagukban ismert módszerek alkalmazásával elkülönítjük és tisztítjuk. Ha (III) általános képletű kiindulóanyagként szuMomlfearbamid-származékok (benzol-szulfomlkarbaminsavamidok) kerülnek alkalmazásra, akkor a találmány szerinti eljárást oly módon folytathatjuk le, hogy a szulfonilkarbamidszármazék, pl. N^p^klórfoenzol-szulfonil)-N2 -acetil-karbamid és N-amino-nortropán-monohidrát vagy N-.amiinio-graniatanin-monohidrát elegyét absz. toluolban vagy absz. xilolban, 5 előnyösen nitrogén-gázáramban, 1—2 óra hoszszat hevítjük 100—140 C° hőmérsékleten, majd az oldószert eltávolítjuk, és a végterméket önmagában ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. 10 A találmány kiterjed a fenti módon kapott (I) általános képletű végtermékek savakkal képezett addíciós sóinak az előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületek sókká alakítása ismert módon, szerves vagy szervet-15 len savakkal való kezelés útján történhet. Sókként előnyösen hidrokl'oridok, hidrobromidok, szulfátok, acetátok, maionátok, fumarátok, maleinátok, tartarátok, maiatok, hexahidrobenzoatok vagy p-toluolszulfonátok állíthatók elő. 20 A találmány szerinti eljárással előállítható, eddig ismeretlen heterociklusos szulfonil-karbamid-szármiazékok — szabad bázisok vagy sóik alakjában — értékes farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak. Így e vegyületek már 25 kis adagokban különösen hosszú időtartamú, határozott vércukor-csökkentő hatásukkal és jó elviselhetőségükkel tűnnek ki. E vegyületek toxikussága hatásosságukhoz viszonyítva csekély. Ebből a szempontból kü-30 lönösen a N^nortropanil-i(8)]^N2 -(p-klód>enzol-szulfoinil)-karbamid és a N^ß-aza-foicikloiiS.S, 1 )nonil-(9) ]-ŰNT2 - (p-klórbenzol-szulfoniI)-karbaimid érdemelnek említést. A találmány szerinti új vegyületek ezért a 35 gyógyászatban orálisan alkalmazható antidiabetikus szerekként kerülhetnek felhasználásra, diabetes mellitus gyógykezelésére. Ezek az új vegyületek orálisan tabletták, drazsék, kapszulák vagy szirupok alakjában 40 kerülhetnek beadásra. A kívánt gyógyszer-alakok előállítására a hatóanyagokat farmakológiai szempontból közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagok alkalmazásával dolgozhatjuk fel. Ilyen segédanyagokként dikalcium-45 foszfát, metilcellulóz, talkum, sztearinsav, szorbinsiav stb. alkalmazhatók. Emellett az ilyen gyógyszerkészítmények erre alkalmas tartósítószereket, mesterséges édesítő, színező, illatosító stb. adalékokat is tartalmazhatnak. 50 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva, A példákban az összes hő-55 mérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott értékeik korrigálatlanok. 1. példa 60 N1 -[nortropanil-(8)]-iN 2 -(p^tolil-szulfoníl)-karbamid ill. N48-aza-bicikilo(3,2,l)oktiM8)]-N2 -(p-tolil-szulfonil)-fcarbamid 3,3 g p-toluol-szulfonilkaíbaminsiav-etilészter 65 és 2,0 g N-arnmo^nortropan-monohidrat 200 ml 2
