152594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású 1,6-dibróm-1,6-didezoxi-dulcit előállítására dulcitból
152594 Találmányunk eljárás citosatattiikus hatású 1,6--dibróm-l,6-didezüxi-dulcit előállítására, amely abban áll, hogy dulcitot 47%-osnál töményebb — célszerűen 69—70%-os — vizes brómhidrogénsawal reagáltatunk zárt rendszerben, 60 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, 9 óra és i / 2 óra közötti időtartammal. Az optimális realkcióidő 60 C°-on 8—9 óra, 80 C°-on 72—-1 óra. A maglas hőfok és hosszú reakcióidő ugyanis kedvez a túlbrómozott és anhidro termékek képződésének. A lejátszódó reakció a következő: CH2 —OH H—C—OH HO—C—H HO—C—H H—C—OH CH2 —OH Dulcit Ms. 182 CH2 —Br H—C—OH 2H,0 CH2 —Br 1,6-Dibróm-1,6--didezoxi-dulcit (DBD) Ms. 308 op. 187—188 C° 10 15 HO—C—H + 2HBr HO—C—H 20 I H—C—OH 25 30 Hozam: nyerstermék az elméletinek 60—70%-a, átkrisitiályosításá effektus 75—80%. A nyerstermék alkoholból átkristályosítható, és tiszta, határozott olvadáspontú termék nyerhető. A dibrómdulcit olvadáspontját elsőként mi halba- 35 róztuk meg. Op.: 187—188 C° (bomlás közben). Célszerű a reakciót 69—70%-os brómhidrogénsawal végezni, és a brómlhidrogént feleslegben (1 mól dulcitra 10—15 mól brómhidn>gónt) alkalmazni. A reakciót zárt rendszerben 40 nyomás alatt kell végezni. A dibrómdulcit nehezen oldódó, kristályos anyag. Hideg vízben ós tömény brómhidrogénsavban nehezen oldódik. Szénhidrogénekben és klórozott oldószerekben gyakorlatilag oldhatatlan. Forró metanolból vagy etamolfoól átkristályosítható. Vízzel melegítve idővel bomlásit szenved. A dibrómdulcit erőteljes gátló hatást fejt ki kísérleti állatdk daganataira. DagamatgátLó hatása spektrum és erősség tekintetében egy 45 50 nagyságrendben van az l,6-dibróm-l,6-didezoxi-mannit hasonló hatásával. Vérképe kifejtett hatásának iránya szintén myeloid, erőssége is megegyezik a DBM hasonló hatásaival. Jelentőségét a daganatellenes szerekkel szemben általában idővel kialakuló rezisztencia adja meg, amely szükségessé teszi újabb és újabb gyógyszerek terápiás alkalmazását. Eljárásunkat az alábbi példa szemlélteti: Példa: 140 g dulcitot stzuszpendálunk 280 ml 48%-os vizes brómhidrogénben, és 0 C° alatti hőmérsékleten bróimhidrogén gázzal telítjük, célszerűen 69—70% feletti hrómhidrogén tartalomra, tehát 400—430 g brómhidrogéht nyeletünk: el benne. Az oldatot autokiáviban 5 órán át 70 C°on melegítjük (ekkor a nyomás 7—8 atm^ra emelkedik), majd 1 kig jeges vízre öntjük. A fehér, porszerű csapadékot néhány órai állás után leszűrjük, hideg vízzel savmentesre mosásuk, majd egyszer fedjük hideg metanollal, és 50 C°-on megszárítjuk. A nyerstermék 166 g dibrómdulcit (op. 183—185 C°), hozam 70%, A nyersterméket átkrisitályosíthatjuk metanolból vagy más alkoholokból, célszerűen klórozott szénhidrogénekkel elegyítve, vagy vízből, vizes alkoholokból, vizes acetonból. Atikrisitályosított l,6-dibróm-l,6-didezoxi-dulcit op. 187—188 C°, Br: 51,5—52,0%, (elméleti Br: 51,9%). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás citosztatikus hatású l,6-dibróm-l,6--didezoxi-dulcit előállítására dulcit ós vizes hrómhidrogén-oldat felhasználásával, amelyre jellemző, hogy dulcitot 47%-nál töményebb vizes brómhidrogén oldattal reagáltatunk és a reakcióit zárt rendszerben nyomás alatt 60 Cn és 80 C° közötti hőmérsékleten, 9 óra és 72 óra közötti időtartaimmal kivitelezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbié j'lesztésie, melyre jellemző, hogy az 1,6-dibróm-l,6^didezO'XÍ-dulcitot önmagáiban, vagy a gyógysaerkészítiésben szokásos vivő-, töltő-, csúsztató-, kötő- stb. anyagokkal, esetleg egyéb ismert gyógyszerekkel keverten — ismert módszerekkel gyógyszerkészítményekké, mint tablettákká, iinjekciákfcá stb. dolgozzuk fel. Figyelembe vett nyomtatványok: Bladon: J. Chem. Soc. 1950. 3000—5. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 6605768. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—28. 2
