152582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-/3',4'-dihidroxifenil/2-metilalanin és triacetil-származéka előállítására
3 152582 4 tuk ipari megvalósítás szempontjából sem teljesen kielégítőnek, kísérlet-sorozatban tanulmányoztuk a. 3-(3'! 4'-dihidroxifenil)-2-rnetilalianin rezolválásának lehetőségeit. A vizsgálatok során új és több szempontból meglepő eredményeket hozó eljárást találtunk. Ennek lényeges vonása, hogy meglepő módon nem szerves oldószerben, hanem alfa-feniletilaminnal, vizes közegben értünk el tökéletesebb szétválasztást az enantiosztereomerek között. Az így nyert sót ismert módon feldolgozva —15°—(—17,5°) forgatású L-3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalanint nyertünk. Az eddig ismert —2°— (6c )-os fajlagos förgatóképesség nem teljesen tiszta hatóanyagot jellemzett, míg az általunk nyert aktív módosulat teljesen egységes, analitikailag és spektroszkópiailag tiszta vegyület. A rezolválási eljárás során további kedvező és váratlan eredményünk az volt, hogy az enantiosztereomer só anyalúgját a következő charge rezolválásánál egészben vagy részben oldószerként ismét felhasználva, a nyeredék mintegy 15—20%-kal nőtt és az ismétel felhasználás során közel kvantitatív lett, ugyanakkor mindig ugyanolyan tiszta sót nyertünk, mint első ízben. Ezek a tények különösen azért meglepőek, mert az esetek túlnyomó többségében, ha nem tiszta oldószerrel rezolválunk, hanem ismételjük a módszert, anyag vagy egyáltalán nem válik ki, vagy a racém termékkel és más anyagokkal annyira szennyezett, hogy megtisztítani sem lehet. Az anyalúg annyiszor használható fel, ameddig a benne feloldott diasztereomer sók összkoncentrációja kb. 35—40 g/100 ml víz értéket ér el. Ekkor ugyanis nagy mennyiségű 1-módosulattal kissé szennyezett D-N-acetil-3-(3',4'-dimetoxifenil)-2-metil-alanin-l-alf a-f eniletil amin só válik ki. A kiválás hűtéssel fokozható. Ha a fenti terméket leszűrjük, a szűrletet ismét az eddigieknek megfelelően hasznosíthatjuk rezolválás céljára, míg a D-N-acetil-3-(3',4'-dimetoxifenil)-2-metil-alaiiin-l-alfa-feniletilamin sóból az 1-alfa-feniletilamint szokott módon regenerálhatjuk. A rezolválási eljárás során nyert L-N-acetil-3-(3',4'-dimetóxifenil)-2-metil-alanin 1-alfa-feniletilamin sójának ismert módon ásványi savval, vagy valamely lúggal végzett — megbontása után L-N-acetil-3-(3',4'-dimetoxifenil)-2--metil-alanint kapunk, melyet ugyancsak ismert módon, például HBr-dal vagy AlBr3 -dal reagáltatunk s így jutunk az L-3-(3'_,4'-dihidroxifenil)-2-metilalaninhoz, illetve adott esetben ugyancsak ismert módon, pl. ecetsavanhidriddel végezve az acetilezést, L-N-acetil-3-(3',4'-diacetoxifenil)-2-metil-alanirit nyerünk. Ezen acetilezést vagy az anyag kipreparálása után, vagy pedig magában a reakcióelegyben hajtjuk Végre. Eljárásunkat az alábbi példák bemutatásával szemléltetjük: 1. 126,3 g (0,45 mól) DL-N-acetil-3-(3',4'-dimetoxifenil)-2-metil-alanint és 54,5 g (0,45 mól) 1-alfa-feniletilamint 1500 ml vízben melegítés közben reagáltatunk. A teljes anyagmennyiség feloldódása után 10 g-nyi szénnel derítjük, 5 percig forraljuk, leszűrjük, végül 100 ml forró vízzel a szenet kimossuk. Tiszta, éles, semleges 5 oldatot kapunk, melyből 80 C°-on megindul a só kiválása. Szobahőfokon 12 óra állás után a lombik tartalmát leszűrjük, 3X100 ml hideg vízzel szuszpendáljuk, szűrjük. Szárítás után mért nyeredék: 72,4 g (80%). 10 Op.: 211,4—212,4 C°. «D a" = +70,1° (C = 1 • metanol). 2. Az 1. példa anyalúgjában melegítés közben 126,3 g (0,45 mól) DL-N-acetil-3-(3',4'-dimetoxifenil)-2-metilalanihból és 54,5 g (0,45 15 mól) l-alfa-feniletiiaminból sót képezünk. A forró oldatot derítjük, majd a szobänöfbkon 12 óra állás után kivált kristálytömegét lészűrjük, 3X100 ml hideg vízzel gondosan kimossuk, megszárítjuk. 20 Nyeredék 81,5 g (90%). Az anyalúgot a fentiekkel teljesen azonos módon újabb sóképzésre használjuk fel, s ezt többször megismételjük. Az egyes generációk mennyisége legalább 90%-os nyeredéknek felel 25 meg, minőségük a fentebb megadottal egyezik. 3. 100 g (0,249 mól) L-N-acetil-3-(3',4'-dimetoxifenil)-2-metil-<alanin-l-alfa-feniletilamin sót 600 ml vízben szuszpendálunk, majd keverés közben annyi 40%-os NaOH-oldatot adunk 30 hozzá, hogy az anyag feloldódjék. Ugyancsak keverés közben tömény sósavval az eddig erősen lúgos oldatot megsavanyítjuk. A kivált kristálytömeget leszűrjük, vízzel kimossuk (a szűrletet az 1-alfa-feniletilamin visszanyerésére 35 félretesszük), majd 180 ml azeotropos brómhidrogén oldatot desztillálva le róla demetilezzük. A visszamaradt L-3-(3',4'-dihidroxifenil)-2--metil-alanin hidrobromidjából valamely bázissal történő semlegesítés után kapott nyerster-40 méket vízből átkristályosítjuk. A tiszta L-3--(3',4'-dihidroxifenil)-2-metil-alanin 310 C°-on bomlik, optikai aktivitása «o20 = —15°— (—17,5°) (C = 1, víz). 4. Az L-3-(3',4'-dihidroxifehil)-2-metil-alanin 45 N,0,0-triacetilszármazékát — mely előnyös nyújtott hatással rendelkezik, — úgy állíthatjuk elő, hogy az 3. példában leírtak szerint járunk el, de az L-N-acetil-3-(3',4'-dimetoxifenil)-2-metil-alanint szűrés után megszárítjuk, majd 267 g 50 (1 mól) vízmentes AlBr3-dal 1000 ml vízmentes benzolban forralva reagáltatjuk. A kapott komplexet vízzel elbontjuk, majd N2 atm.-ban a reakcióelegyet bepároljuk, majd ugyanígy 200 ml ecetsavanhidridet desztillálunk le róla. A 55 maradékot fölös ecetsavanhidriddel, kevés szerves bázis jelenlétében forró vízfürdőn melegítjük 2—4 órán át, majd bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat szokott módon kristályosítva L-N-acetil-3-(3',4'-diacetóxifenil)-2-hietil-60 -alanint nyerünk. Szabadalmi igénypont: Eljárás magas tisztaságú L-3-(3',4'-dihidroxi-65 fenil)-2-metilalaninnak és kívánt esetben — ön-2
