152554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklikus vegyületek előállítására
u 152554 4 állaton többek közt a rezerpin vagy tetrabenazin által kiváltott vegetatív és motorikus szimptómák gátlásában, a noradrenalin-hatás potencionálásában és bizonyos -csillapító és antikolinerg hatásokban nyilvánul meg. Az antidepresszív hatás specifikusan mutatkozik, amennyiben a, neuroleptikus tulajdonságok többé-kevésbé háttérbe szorulnak. A találmány szerinti termékek toxicitása viszonylag csekély. Ezért felhasználhatók neurotikus és pszichotikus zavarok kezelésére, főképp a depresszív kórkép esetén; alkalmazhatók ezenkívül pszichoszomatikus zavarok terápiájában is. A vegyületeket előnyösen a pszichológiailag jól tűrt vízben oldható sóik alakjában alkalmazzuk. A vegyületek gyógyszerként magukban vagy a megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában enterálisan vagy parenterálisan nyújthatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására a vegyületeket szervetlen vagy szerves farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként szóba jönnek például tabletták és drazsék számára: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményeknek: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; szuppozitóriumoknak: természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. Ezenkívül a készítmények konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő- és színezőanyagokat, ízesítő anyagokat stb. tartalmazhatnak. A kiindulási anyagként ^használt 4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén-származékok (II általános képlet) újak, és a következő eljárás szerint állíthatók elő: 2-Tienil-4Íietilfosztfoniá:tot alkalmas vízmentes szerves oldószerben és egy alkalikus kondenzálószer jelenlétében, egy, adott esetben 5-helyzétben klór- vagy brómatommal helyettesített, o-ftálaldehidsavval kondenzálunk, az így kapott 2-[2-(2-tienil)-vinii]-benzoesavat, illetve annak halogénszármazékát 2-[2-(2-tienil)-etil]-benzoesavvá, illetve származékaivá redukáljuk, és ezen intramolekuláris gyűrűzárást végzünk, amikor is 9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)'ciklolhep!ta(l,2-b)tiofén-4-on, illetve ennek a 6-helyzetben klórral vagy brómmal behelyettesített származéka keletkezik. Redukálószerként például nátriumamalgám használható vizes alkoholban, kondenzálószerként pedig a gyűrűzárásra polifoszforsav vagy kénsav. A dehidrogénezést a 9,10-helyzetben szükség esetén célszerűen a következőképpen hajtjuk végre: A kapott 9,10-dihidro-4H-benzo<(4,5)ciklo" hepta(l,2-b)tiofén-4-ont vagy ennek a 6-helyzetben klórral vagy 'brómmal behelyettesített származékát n-brómszukcinimiddel abszolút széntetrakloridban és katalitikus mennyiségű dibenzoilperoxid jelenlétében felhevítjük, és a kapott reakcióterméket egy trialkilaminnal hevítjük. Az így kapott V általános képletű — ebben Rx és Z jelentése azonos a fent megadottal •— 4H-benzo (4,5) ciklohepta (1,2-b) tiof én-4-on származékot ezután egy dimetilaminopropil-magnéziumhalogeniddel reagáltatjuk, a reakcióterméket hidrolizáljuk, és az így kapott 4H-benzo(4s 5)ciklohep'ta(l,2-b)tiofén-4-ol származékot vízelvonó szerrel kezeljük, amikor is a kívánt II ál-5 talános képlet szerinti kiindulási anyagot kapjuk. Az alábbi példákban, amelyek az eljárást szemléltetik, annak terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, valamennyi hőmér-10 sékletet Celsius fokokban adunk meg, és a hőmérsékletek korrigálatlanok. 1. példa: 15 4-(3-Metilaminopropilidén)-9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén a) 6,5 g klórhangyasavetilészter 25 ml vízmentes benzollal készült oldatához 30 perc alatt 20 szobahőmérsékleten 5,7 g 4-(3-dimetilaminopropilidén)-9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofénnek 25 ml vízmentes benzollal készült oldatát csepegtetjük. Ezután a keveréket keverés közben két óra hosszat forraljuk, le-25 hűlés után háromszor 2 n sósavval, majd még kétszer vízzel mossuk, és a benzoics oldatot magnéziumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után tiszta 4-(3-metil-3-etoxikarbonilaminopropilidén)-9,10-dihidro-4H-30 -benzo(4,5)ciklohepta(l,2~b)tiof ént kapunk. n25 D = =1,5857. b) 6,2 g 4-(3-metil-3-etoxikarbonilaminopropilidén)-9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2--b)tiofén és 5 g káliumhidroxid 55 ml n-buta-35 nollal készült oldatát keverés közben 6 óra hosszat nitrogén atmoszférában forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradványt 60 C°-on 65 ml 2 n kénsav és 55 ml víz elegyében oldjuk, és az oldatot lehűtjük. A savas 40 oldatot 55 ml hexánnal kirázzuk, mire három réteget kapunk. A két alsó réteget leválasztjuk, a felső hexánréteget pedig mégegyszer kimossuk 20 ml n-kénsavval. Az egyesített vizes oldatokat nátronlúggal erősen meglúgosítjuk, és 45 éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített, vízzel kimosott és magnéziumszulfát fölött megszárított éteres kivonatokat ezután bepároljuk. A kapott maradványt ezután izopropanolban oldjuk, és a kapott oldathoz izopropanolos hid-50 rogénklorid oldatot adunk. Néhány órai állás után a 4-(3-metilaminopropilidén)-9,10-dihidro-4H-"benzo{4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofén-hidrokloridot szűréssel elválasztjuk, és "etanolos izopropanolból átkristályosítjuk. A termék 236,5— 55 238,5 C°-on bomlás közben olvad. A kiinduló anyagként használt 4-(3-dimetilaminopr opilidén)-9,10-dihidr o-4H-benzo(4,5) ciklohepta(l,2-b)tiofént a következőképpen állítjuk elő: 60 2-[2-(2-Tienil)-vinil]-benzoesav 117 g tenildietilfoszionát (forráspontja 120— 124 C°/0,06 mm Hg) 200 ml frissen desztillált 65 dimetilformamiddal készült oldatához 30 g po-2
