152397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített malonsav--monohidrazidok előállítására

5 152397 i vábbá fenilhidrazin vagy hidrazobenzol piridin jelenlétében, vagy pedig nátriumbórhidrid metanolban jól alkalmazhatók erre a célra. Az (I) általános képletű új vegyületekben, valamint a (II), (III) és (IV) általános képletű kiindulóanyagokban Rx valamely legfeljebb 8 szénatomos alkilgyököt, előnyösen n-butilgyököt, továbbá benzil-, fenil- vagy fenetil-gyököt képviselhet. Számos (II) általános képletű kiindulóanyag már ismeretes, további ilyen kiindulóanyagok pedig az ismertekhez hasonló módon állíthatók elő; így e kiindulóanyagok előállítása további magyarázatot nem igényel. A (III) általános képletű kiindulóanyagok egyikének előállítási módját a fent idézett irodalmi közlemény bevezető része ismerteti. Egy további eljárásmódot erre a célra az alábbi 2. példában ismertetünk; eszerint valamely alfa-helyettesített maionsav-monoalkilésztert N,N'-diciklohexil-karbodiimid segítségével hidrazobenzöllal kondenzálunk. További ilyen kiindulóanyagok ezekhez hasonló módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű új vegyületek alkálisóinak oldatát közvetlenül nyerhetjük az illető vegyületnek a számított mennyiségű alkálihidroxid, pl. lítium-, nátrium- vagy káliumhidroxid oldatában való feloldása útján. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek, ill. azok alkálisói vagy szerves bázisokkal, mint dimetilarninoetanollal vagy piperazinnal képezett sói erre alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva alakíthatók át gyógyszerkészítményekké. Ilyen gyógyszerkészítményként pl. injekciós oldatokat állíthatunk elő, amelyek az (I) általános képletű vegyület alkálisójának vizes oldatából állhatnak. Az előállítható gyógyszerkészítmények további példáiként tabletták, porokat tartalmazó kapszulák, szemcsézett készítmények, valamint egyéb orális beadásra alkalmas kiszerelési formák említhetők, amelyeket pl. az (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának gyógyszerészeti vivőanyagokkal, mint keményítővel, nagydiszperzitású kovasavval, magnéziuimsteáráttal stb. való keverése és a kívánt alakba történő formázása útján állíthatunk elő. A találmány szerinti új vegyületeket kiszerelhetjük továbbá végbélkúpok alakjában is, megfelelő olvadáspontú félkemény anyagokkal, pl. kakaóvajjal történő kombinálás útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban megadott hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 400 g 4-n-butil-l,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidint 54 g nátriumhidroxidból és 1600 ml vízből előállított híg nátriumhidroxidoldatban oldunk. Az oldatot nitrogén-légkörben 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le és leszűrjük. A szűrőn maradt anyag kismennyiségű hidrazobenzolból áll. A szüredéket 3000 ml etilacetáttal felülrétegezzük, majd keverés köz-5 ben 113 ml tömény sósavval kongó vörösre megsavanyítjuk. A szerves oldószeres fázist különválasztjuk és 1000—1000 ml vízzel kétszer kirázzuk. A kapott vizes fázisokat egy másik választótölcsérben egymás után mossuk 1000— i-0 1000 ml etilacetáttal. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük és 2Q00 ml 0,5 n káliumhidrogénkarbonátoldattal kétszer kirázzuk. A kapott két kivontot egyesítjük és 2000 ml etilacetáttal felülrétegezve. kb. 167 ml tömény sósavval, keve-15 rés közben kongóvörösre megsavanyítjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt szirupsűrű,égűre bepároljuk. Kristályosítás céljából a ma-20 radékot 250 ml éterben oldjuk és kb. 350 ml petrolétert adunk keverés közben hozzá, még éppen megmaradó zavarosodás bekövetkezéséig. Beoltás után a termék igen gyorsan kikristályosodik, úgyhogy 2 órai állás után leszívatás-25 sal már elkülöníthető. Az így kapott terméket 50° hőmérsékleten 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 4 óra hosszat szárítjuk. Az így kapott n-butil-malonsav-N,N'-difenil-hidrazid 117— 119°-on olvad. 30 A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő 4-alkil-l,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidinekből kiindulva pl. az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is: n-propil-malonsav-N,N'-difenü-hidrazid, op. 93c 35 (éter és petrol éter elegyéből), izopropil-malonsav-N,N'-difenil-hidrazid, op. 144° (éter és petroléter elegy éből), terc.butil-malonsav-N.N-difenü-hidrazid, op. 146° (éter és petroléter elegyéből), 40 n-pentil-malonsav-N,N'-difenil-hidrazid, op. 106" (éter és petroléter elegyéből), n-butil-malonsav-N,N'-bisz-(p-klórfenil)-hidrazid, op. 132°, benzil-malonsav-N,N'-difenil-hidrazid, op. 134°. 45 2. példa: a) 20 g n-butil-malonsav-monoetilészter és 19,6 g frissen átkristályosított hidrazobenzol 320 50 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-légkörben, 5—10° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 22,4 g diciklohexil-karbodiimid 120 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután az elegyet 25° hőmérsékleten 15 óra 55 hosszat keverjük nitrogén-légkörben, majd a levált diciklohexilJ

karbamidot kiszűrjük és a szüredéket 3 csepp jégecet hozzáadásával vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot 1 liter éterben oldjuk, az éteres oldatot 2 n kálium-60 hidrogénkarbonátoldattal kétszer, majd 2 n sósavoldattal kétszer extraháljuk, azután vízzel semlegesre mossuk. Az égeres oldatot ezután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvá-65 kuumban frakcionáltan desztilláljuk, amikor is 3