152396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására
152396 4. példa: Az alfa-(adamant-l-oxi)-izobutil-penicillin N-etil-piperidinium-sóját pl. az alábbi módon állíthatjuk elő: 300 mg alfa-(adamant-l-oxi)~izobutil~penicillin-nátriumsót 10 ml vízben oldunk és az oldatot felülrétegezzük 40 ml éterrel. Az egészet jéggel lehűtjük és a vizes oldatot keverés közben 2,1 pH-értékre savanyítjuk. A fázisokat ezután elválasztjuk és a vizes réteget 5 ml éterrel extraháljuk. Az 'egyesített éteres kivonatot 3 ml vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot —15° és —20° közötti hőmérsékletre hűtjük, mäjd hozzáadjuk 70 mg N-etil-piperidin 3 ml éterrel készített oldatát. A finom cseppecskék alakjában kiváló N-etil-piperidinium-sót centrifugálással elválasztjuk az anyalúgtól és 5 ml dioxánban oldjuk. A dioxánt nagyvákuumban alacsony hőmérsékleten elpárologtatjuk, amikor is fehér higroszkópos port kapunk maradékként. Ez a termék „in vitro" kísérletben ugyanolyan aktivitást mutat, mint a 3. példában leírt megfelelő nátriumsó. 5. példa: Az alfa-(adarnant-l-oxi)-izobuül-penicillin 1--fenil-propil-(2)-ammónium-sóját az alábbi módon könnyen előállíthatjuk tiszta állapotban: 300 mg alfa-(adamant-l-oxi)-penicillin-nátriumsót 3 ml vízben oldunk és az oldatot jégfürdőben lehűtjük. Cseppenként hozzáadjuk 115 mg l-fenil-propil-(2)-amin-hidroklorid 3 ml vízzel készített oldatát. Az azonnal képződő fehér pelyhes csapadékot centrifugálással vagy gyors leszívatással elkülönítjük az anyalúgtól. Ezt a terméket absz. benzolban oldjuk és az oldatot liofilizáljuk. Az ennek során csaknem mennyiségi hozammal keletkező fehér por vízben mérsékelten, szerves oldószerekben azonban jól oldódik. Staphylococcus törzsekkel szemben „in vitro" kísérletben ugyanolyan aktivitást mutat, mint a 3. példában leírt megfelelő nátriumsó. 6. példa: Az 1—3. példákban leírthoz hasonló módon, a megfelelő kiindulóanyagok alkalmazásával, az 10 15 20 25 30 40 45 8 alábbi további penicillineket állíthatjuk elő: a) alfa-(adamant-l-oxi)-n-propil-penicillin, b) alfa-(adaimant-l-oxi)-n-izopropil-penicillin, c) alfa-(adamant-l-oxi)-n-amil-penicillin, d) alma-(adamant-l-oxi)-izoamil-pemcillin, e) alfa-(adamant-l-oxi)-ciklopentil-metil-penicillin, f) alfa-(adamant-l-oxi)-benzil-penicillin, g) alfa-(adamant-l-oxi)-szek.butil-penicillin, h) alfa-(adamant-l-oxi)-n-butil-penicillin, i) alfa-(adamant-l-oxi)-p-klórbenzil-penicillin és j) [l-(adamant-l'-oxi)-ciklopent-l-il]-penicillin. A fent felsorolt vegyületek mindegyikének infravörös színképében egy erős sáv látható 5,62—5,65 mikronnál (káliumbr óraidban). Valamennyi fenti penicillin-származék „in vitro" kísérletben 0,1 meg/ml vagy ennél kisebb koncentrációban már gátolja a Staphylococcus aureus NCTC 7447 törzs fejlődését. Szabadalmi igénypont: Eljárás a 6-amino-penicillánsav új származékainak előállítására, amelyre jellemző, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint ezek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sóit állítjuk elő — e képletben Rx hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos alifás gyököt, legfeljebb 6 szénatomos cikloalifás gyököt vagy egy-gyűrűs aromás gyököt és 35 R 2 hidrogénatomot vagy egy legfeljebb 4 szénatomos álkilgyököt képvisel, mely utóbbi az Rx csoporttal egy kétvegyértékű, 2—7 láncbeli atomot és összesen 2—8 szénatomot tartalmazó alifás gyökké is lehet összekapcsolva — oly módon, hogy 6-amino-penicillánsavat vagy ennek valamely sóját a (II) általános képletnek megfelelő sav — e képletben Rx és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — maradékának bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk és kívánt esetben az így kapott szabad savat valamely szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóvá alakítjuk át. 1 rajz, 2 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 658809. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 4
