152360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására

152360 ció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben, mint aromás szénhidrogénben, alkoholban vagy ketonban, előnyösen az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten, célszerűen valamely kondenzálószer jelenlétében, vagy esetleg anélkül folytathatjuk le. Az; (I) általános képletnek megfelelő termékek önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át savakkal képezett addíciós sókká. E célból pl. oly módon járhatunk el, hogy az (I) általános képletnek megfelelő termék valamely erre alkalmas oldószerrel, pl. valamely alkohollal, éterrel, ketonnal vagy vízzel készített oldatát a kívánt savval reagáltatjuk; a képződött só — esetleg a' reakcióelegy betöményítése után — leválik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek és sóik értékes kemoterápiás tulajdonságokat mutatnak; így különösen jó maláriaellenes, anthelmintikus (féregellenes) és amöbaellenes hatásuk van, amelynek alapján a gyógyászatban mind megelőző-, mind gyógyítószerként alkalmazhatók. Ezeknek az új vegyületeknek a gyógyászati alkalmazása akár szabad bázis, akár gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát az alkalmazott adagokban nem toxikus savakkal képezett addíciós sók alakjában történhet. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható addíciós sók példáiként ásványi savak, mint sósav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, továbbá szerves savak, mint ecetsav, propionsav, borostyánkősav, benzoesav, fumársav, maleinsav, oxálsav, szalicilsav, metilén-bisz-béta-hidroxi-naftoesav, gentizinsav stb. sói említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példa szemlélteti; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen erre a példára korlátozva. Példa: 30,5 g l-[2-{3-dietilaminometil-4-hidroxi-fenil)-etil]-piperazin, 25,5 g 2~(7-klór-kinolil-4)-amino-1-klór-propán, 200 ml metiletilketon, 10,7 g trietilamin és 15 g vízmentes nátriumjodid elegyét 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Lehűlés után az oldhatatlan részt kiszűrjük és 100 ml metiletilketonnal utánamosunk. Az oldószert vákuumban (30 mm Hg-oszlop nyomás alatt) vízfürdőn, 50 C° hőmérsékleten elpárologtatjuk és a kapott maradékot 500 ml metilénklorid és 100 ml víz ele^gyével felvesszük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízfürdőn az oldószert elpárologtatjuk. A kapott viszkózus olajszerű maradékot 300 ml benzollal vízfürdőn melegítve extraháljuk, majd az oldatot melegen dekantálva elkülönítjük az oldhatatlan résztől. A kapott oldatból a benzolt vákuumban, 30 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 50 C° hőmérsékletű vízfürdőben elpárologtatjuk. Ily módon 38 g barna olajszerű terméket kapunk. Az így kapott nyers bázist pikráttá átalakítva és etilacetátból átkristályosítva tisztíthatjuk. A pikrátot ezután visszalakítjuk szabad bázissá, majd ezt oxaláttá alakítjuk át oly módon, 5 hogy a bázis 50 ml metanollal készített oldatához 8,5 g vízmentes oxálsav 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd a képződött kristályos csapadékot leszívatjuk, és összesen 50 ml 10 éterrel mossuk. Az így kapott terméket vákuumban (0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt) 65 C° hőmérsékleten szárítva, 19 g l-[2-(7-klór-kinolil-4)~amino-propil]-4^[2-(3-di etilamin oetil-4--hidroxi-fenil)-etil]-piperazin-trioxalátot kapunk, 15 amely 130—135 C°-on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-[2-(3-dietilaminometil-4--hidroxi-fenü)-etil]-piperazin protometriás eljárással talált nitrogéntartalma: 14,25%, számított 20 érték: 14,43%/47 g l-benzil-4-[2-(3-dietilaminometil-4-hidroxi-fenil)-etil]-piperazinból (talált nitrogéntartalom: 10,54%, számított érték: 11,02%) állítható elő; ez utóbbi vegyületet 38 g l-benzil-4-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-piperazin (op. 25 135 C°), 10,3 g vízmentes dietilamin és 19 g 30%-os formaldehidoldat kiindulóanyagként való felhasználásával állíthatjuk elő. Az 1-benzil-4-[2-(4-hidroxi-f enil) -etil]-piperazin előállítása 70 g 4-(2-jód-etil)-fenol és 46 g N-benzil-30 -piperazin kiindulóanyagként való felhasználásával történhet. 35 Szabadalmi igénypont: Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő új kinolin-származékoknak — e képletben R hidrogénatomot vagy pedig a kinolin-gyűrű 2- vagy 3-helyzetében álló 1—4 szénatomos 40 alkilgyököt, A kétvegyértékű telített, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-gyököt képvisel, n = 1, 2, 3 vagy 4 — 45 valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható vegyületekkel képezett sóinak z előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely, a csatolt rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő piperazin-származékot 50 — e képletben A és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely, a (III) általános képletnek megfelelő kinolinszármazékkal — e képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg X 55 reakcióképes atomot vagy csoportot, mint klóratomot vagy fenoxicsoportot képvisel — reagáltatunk; vagy b) valamely, a (IV) általános képletnek megfelelő reakcióképes észtert — e képletben A 60 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg Hal halogénatomot képvisel — valamely, az (V) általános képletnek megfelelő kinolin-származékkal —• e képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — 65 hozunk reakcióba; vagy pedig 2