152347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített guanidinszármazékok előállítására

1 3 lehetnek éspedig az alábbiak valamelyikét jelenthetik: hidrogén, rövidszénláncú alkilgyök, rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó fenilalkilgyök, rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó halogént enil-alkilgyök, rövidszónláncú alkilcsoportokat tartalmazó alkilfenil-alkil- vagy alkoxifenil-alkil-gyök. A találmány egyszerű és igen gazdaságos módszert biztosít a i(H:II) általános képletnek megfelelő szerkezetű, fontos diuretikus vegyületek előállítására. Ez. az eljárás nagy termelési hányaddal adja a pirazinamido-guanidin vegyületeket, gyűrűzárás útján keletkezett melléktermékek nélkül. A (Ilii) általános képletnek megfelelő és a jelen találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek nátriuretikus hatásúak; ezek a vegyületek a gyógyászatban jól használhatók ödémáik, magas vérnyomás és más ilyenfajta gyógyszerekkel kezelhető betegségek gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a felihasznált pirazin^származékók gyűrűjének 3-helyzetében egy amino vagy helyettesített aminocsoport is jelen lehet, anélkül, hogy ez zavarná a reakció menetét. A pirazin-gyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport bázisossága oly mértékben visszaszorul, hogy e csoport a találmány szerinti eljárás során közömbösen viselkedik a cianamiddal szemben. A reakció ily módon való kivitelezhetősége nem volt előre látható, 'minthogy rendes körülmények között az lenne várható, hogy a pirazingyűrű 3-Jhelyzetében jelenlevő aminocsoport reakcióba lép a cianamiddal és így meggátolja, hogy a kívánt reakciótermék keletkezzék. A találmány szerinti eljárásban mono- vagy diszubsztituált cianamidok is alkalmazhatók, amikoris reakciótermékként a megfelelően helyettesített aminoguani din-származék okihoz jutunk. A találmány szerinti eljárásban felhasználható monoszubsztituált cianamidok példáiként a metil-, etil-, izobutil-, n-amil-, n-hexil-, nheptil-, n-óktil-, benzil-, fenil- és p-klórfenil-cianamid említhetők. Ezeket a cianamid-származekokiat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő primer aminokat valamely szerves oldószerben, mint éterben, vizes alkoholban vagy etilacetátban ciánbromiddal hozzuk reakcióba. A találmány szerinti eljárásban felhasználható diszubsztituált cianamidok példáiként a dimetil-, dietil-, diizopropil-, di-n-foutil-, di-namil-, di-fp-dimetilamino-fenil)-, benzilmetil-, vagy benziletil-cianamid említhetők. E dialkil-cianamidok legtöbbje kereskedelmileg beszerezhető termék. Előállításuk kívánt esetben oly módon történhet, hogy káliumcianidot és brómot a megfelelő szekundér amin vizes szuszpenziójával reagáltatunk, vagy pedig ciánbro-2347 4 midot közvetlenül hozunk a szekundér amin oldatával reakcióba. A találmány szerinti eljárás savas közegben folytatható le. Savként erre a célra ásványi 5 savak, mint kénsav, sósav, brómhidrogénsav, foszforsav és hasonlók, valamint metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, továbbá szerves savak, mint ecetsav, propionsav, citromsav, maleinsav vagy tejsav használ -10 hatók. Előnyösen sósavat használunk erre a célra, hogy megkönnyítsük a kapott reakcióterméknek az oldhatatlan hidroklorid-só alakjában közvetlenül történő kinyerését. A hidrokloridok további előnye, hogy még forró 15 állapotban is meglehetősen állandó vegyületek. A reakciót előnyösen valamely, a reakciószempontjából közömbös, vízzel elegyedő oldószer jelenlétében folytathatjuk le. Ilyen oldószerként elsősorban rövidszénláncú alkanolok, 20 mint metanol, etanol vagy 2-propanol jöhetnek tekintetbe, további alkalmazható oldószerek pl. a dioxán és a tetrahidrofurán. Egy rész kiindulóanyagként alkalmazott hidrazidra rendszerint kb. 5—10 rész oldószert alkalmaz-25 hatunk. Kívánatos, hogy némi víz legyen jelen a reagáló anyagok mellett, a víz mennyisége azonban korlátozandó, hogy .meggátoljuk a cianamid számottevő mértékű 'hidrolízisét. Általában az alkalmazott oldószer súlyára szá-30 mítva legfeljebb 20% víz jelenlétében dolgozunk. A reakcióelegyet kb. 2 és 8 közötti pH^értéken, előnyösen 3—5 pH-értéken tartjuk. E pH-értékihatárok betartása szükséges, a nem kívá-3f> natos mellékreakciók elkerülése érdekében. A találmány szerinti elj további előnye, hogy nincsen szükség tiszta kristályos cianamid alkalmazására. A kereskedelmi minőségű cianamid, amely viszonylag olcsón szerezhető 40 be 50%-os vizes oldat alakjában, szintén kiváló eredményeket ad. Felhasználhatunk a találmány szerinti eljáráshoz nátrium-cianamidot, nátrium-hidrogén-cianamidot, kalciumcianamidot vagy egyéb cianamid-fémsókat is. 45 A felhasználásra kerülő cianamid mennyisége változó lehet, előnyös azonban, ha kb. 1—3 mól-egyenértéknek megfelelő mennyiségű cianamidot használunk. A reakcióelegy pH-értéke a reakció első szakaszában, a cianamid 50 részleges hidrolizi.se

következtében kb. 2 és 6 között változhat. Az ilyen hidrolízis lehető mértékű csökkentése érdekében a cianamidot kisebb adagokban, fokozatosan adjuk a reakcióelegyhez a reakció folyamán. 55 A reakciót általában felemelt hőmérsékleten folytathatjuk le. Előnyösen az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk, de kb. 40 C° és kb. 200 C° között bármilyen hőmérséklet alkalmazható. 60 A reakció lefolyására szükséges idő függ a kiindulóanyagként alkalmazott pirazinkarbonsav-hidrazidtól és cianamid-vegyülettől. Függ továbbá, résziben a felhasznált oldószertől és az alkalmazott hőmérséklettől is. Egyes esetekben 65 a reakció magától azonnal végbemegy és így 2