152287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztra-4,9-dién-3béta,17-diolok és azok észtereinek előállítására

3 152287 val való reagáltatás útján. A kívánt terméket például előállíthatjuk olyan módon, hogy a szteorid és jégecet keverékét vizes oldatban, abszolút etanolban és dioxánban szobahőmérsékleten néhány órán át állni hagyjuk. Az így előállított 17alfa-trifluor-propinil-5(10)-ént redukáljuk, és így 17alfa-(3',3',3'-trifluor-propenü)-származékká redukáljuk. A reakciót nemesfém katalizátor felhasználásával, így például Lindlar-katalizátorral (ólommal dezaktivált palládium kalcium-karbonáton) magas hőmérsékleten hidrogénezéssel valósíthatjuk meg. A fent leírt reakciósorozattal előállítható 17alfa-heryzetben 2 vagy 3 szénatomos halogénezett oldallánccal szubsztituált 17béta-hidroxi-ösztra-5(10)-ón-3-onok a VIII általános képlettel rendelkeznek, ahol Y jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Ezeket a vegyületeket úgy alakíthatjuk át a fentebb említett, kiindulási anyagként előnyösen használható vegyületekké, hogy piridines oldatban megközelítően ekvivalens brómmal, vagy egy perbromid-hidrobromiddal reagáltatjuk őket. A találmány szerinti termékek előállítására két alapreakciót használunk: ezek az acilezés és a redukálás. A végtermék szerkezetét a reakciók végrehajtásának sorrendje szabja meg. A 17alfa-klór-etinil-ösztra-4,9-dién-3béta,17diolt a megfelelő 3-oxo-vegyület közvetlen redukciójával állítjuk elő. Ezt a terméket átalakíthatjuk 3-aciloxi-származékká, kihasználva a 3-as hidroxil-csoport könnyű észterezhetőségét. A 17-alfa-klór-etinil-17-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3~on közvetlen acilezése útján olyan keveréket kapunk, amely a 3-oxo-vegyület, például a 3,17-diaoetoxi-17-alfa-klÓE-etinil-ösztra-3,5(10),9--trién 17-acilátját és enol-acetátját tartalmazza. A keverék komponenseit kromatográfiai úton különíthetjük el. A redukciót közömbös szerves oldószerben sztereospecifikus redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidrid-tri-terciér-butiláttal célszerű lefolytatni. így például 17alfa~trifluor-vinil-ösztra-4,9-dién-3béta,17-diolt úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő 3-oxo-vegyület és a redukálószer keverékét tetrahidr of uránban megközelítőleg 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítás! módja szerint a reakcióelegyet kezdetben mintegy 15 percen át megközelítőleg 0 C°-on tartjuk, majd kb. egy órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az alacsony kez> deti hőmérséklet alkalmazása azonban nem lényeges. A reakció sorrendjének megfelelő megválasztása útján a találmány szerftiti 4,9-diéneknek 3béta-monoacilátját vagy 17béta-monoacilátját, vagy pedig szimmetrikus vagy aszimmetrikus diacilátját állíthatjuk elő. A diésztereket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-oxo-vegyületet először aciláljuk, majd redukáljuk, és végül a redukció termékét aciláljuk. Ez az eljárás magasabb kitermeléssel tisztább terméket szolgáltat, mint az alternatív eljárás. A 3béta-monoacilátot a redukált termék, nevezetesen a 3béta,17béta-diol észterezése útján állíthatjuk elő. Megjegyezzük, hogy az enol-észterek, vagyis a 5 3béta,17béta-diaciloxi-3,5(10),9-triének szimmetrikus diészterek. Az alkanoil-észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy a kiválasztott szubsztrátumot acilező ágenssel, például egy alkánsavanhidriddel vagy alkanoil-halogeniddel reagáltatjuk tercier amin, például piridin jelenlétében. A 3béta-helyzetű hidroxil-csoport könnyebben észterezhető, mint a 17béta-helyzetű hidroxil-csoport. A 3-acilálást általában egyszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a reagenseket szobahőmérsékleten néhány órán át állni hagyjuk, vagy pedig gőzfürdőn 10—30 percen át melegítjük őket. A Í7béta-helyzetben legcélszerűbben úgy végezhetjük az észterezést, hogy a reakcióelegyet gőzfürdőn legalább 5 órán át állni hagyjuk. A találmány szerinti vegyületek progesztacionális hatású szerek, és igen előnyösen használhatók progesztacionális hormonterápiát igénylő különböző emberi betegségek gyógyítására. Alkalmaíhatók önmagukban, vagy pedig gyógyászati hordozókkal és/vagy egyéb hasonló hatású anyagokkal együtt. A felhasználás módja az aktív vegyület tulajdonságaitól és a szokásos gyógyászati gyakorlattól függ. A találmány szerinti vegyületeket általában ugyanolyan nagyságrendű dózisokban adagolhatjuk, mint az egyéb progesztacionális anyagokat, így például a nor-etiszteront. Az adagolás történhet tabletták, porok, kapszulák, oldatok, szirupok stb. alakjában, amelyek különösen alkalmasak orális felhasználás céljára. Parenterális felhasználás esetén steril körülmények között folyékony hígítószereket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. Az I—IV. készítményekre vonatkozó alábbi példák a kiindulási vegyületeknek a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjai szerint történő előállítását példázzák. I. készítmény 17alfa-klór-etinil-3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17-ol 3,4 g (2,64 ml) cis-l,2-diklór-etilénnek nátriummal szárított 10 ml éterben készített oldatát 0 C°-on fél óra alatt hozzáadjuk 6 ml 1,4 n metil-lítium oldathoz nátriummal szárított 50 ml éterben; a metil-lítiumot úgy készítjük, hogy nitrogén-atmoszféra alatt kb. 10 C-on lítiumot adunk metil-jodidhoz szárított éteres oldatban. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában további két óra hosszat keverjük, és 20 perc alatt hozzáadunk 100 mg 3-metoxi-ösztra-2,50(10)dién-17-ont nátriummal szárított 10 ml éterben. Az elegyet megközelítőleg 15 órán át keverjük, jeges vízbe öntjük, szűrjük, majd a csapa-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2