152276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vízoldható izonikotinsav-tioamidszármazék előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1964. I. 28. (Cl—485) Közzététel napja: 1965. III. 22. Megjelent: 1966. II. 01. 152276 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Simó Sándorné vegyészmérnök, Mészáros Zoltán vegyészmérnök, Dr. iS'Zentmiklósi Péter gyógyszerész, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás új vízoldható izonikotinsav-tioamid-származék előállítására 1 Ismeretes, hogy némely izonikotinsav-tioamid-származék igen hasznos gyógyászati termék, így például a 2-etil-izonikotinsav-tioamid jelenleg az egyedüli olyan másodrendű antituberkulotikum, amely egyedül alkalmazva is kii- 5 nigailag hatékony. A készítmények hátránya azonban, hogy gyomorpanaszokat okoznak és ezért napi 1 g-nál nagyobb dózisban nem alkalmazhatók. A mellékhatásmentes orális adagolással tehát nem érhető el a kívánatos szöveti io és szérumszint. Azt találtuk, hogy a I. képletű új 2-etil-izonikotinsav-tioamid-metobromid vízoldékony tulajdonságai folytán a gyógyászatban parenterálisan alkalmazható, ill. perorális adagolásnál ki- 15 sebb dózis is célhoz vezet. Azt találtuk továbbá, hogy a I. képletű 2-etil~ -izonikotinsav-tioamid-metobromid előállítható oly módon, hogy a II. képletű 2-etil-izonikotinsav-tioamidot metilbromiddal reagáltatjuk. 20 A reakciót előnyösen szerves oldószerben, célszerűen acetonban, dimetüformamidban vagy alkoholban végezzük el szobahőmérsékleten. A képződött kvaterner termék kristályos formában kiválik a reakcióéi egyből és szűréssel el- 25 különíthető. Az általunk előállított vegyület segítségével az ismert kiindulási anyagnál lényegesen magasabb szöveti és szérumszint biztosítható. Megállapítást nyert, hogy a 2-etil-izonikotinsav-tio- 30 amid-metobromid in vitro kísérletekben érzékeny, INH rezisztens Micobacterium tuberculosis törzset 5 gamma/ml mennyiségben növekedésében teljesen gátol. Orálisan adagolva H—37 Rv jelzésű patogén tbc-törzs INH-rezisztens variánsával fertőzött egereken a vegyület vizes oldatával szubkután adagolva ED50 = 5 mg/kg (megjegyzendő, hogy perorális adagolás esetén az ED50 értéke a kiindulási anyagnál 12,5 mg/kg, tehát a fenti érték 2,5-szerese). Az esetleges mellékhatásokra való tekintettel nyulakon és kutyákon végzett vizsgálatok, ahol a vegyületet 1%-os oldatban intravénásán infúzióban adagoltuk 4 napon keresztül, azt mutatják, hogy 5 mg/kg adagban a vegyület a légzésre és a vérnyomásra hatást nem gyakorol; 10 mg/kg dózisban a vérnyomást átlagosan 10 Hgmm-rel csökkenti a légzés befolyásolása nélkül. A vegyület 30—60 mg dózisban veszélytelenül alkalmazható felnőttieknél. Eljárásunk további részleteit a példák ismertetik. Példák: 1. 160 g 2-etil-izomkotinsav-tioamidot szobahőfokon acetonban feloldunk, hozzáadjuk 192 g metilbromid acetonos oldatát (320 ml), majd az oldatot 2 napig állni hagyjuk. Állás közben a kavterner vegyület vörösessárga kristályokban 152276
