152257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperazinok előállítására
152257 7 « nyers l-(4-acetamidofenil)-4-(3-dimetilaminopropil)-piperazint etanolban oldjuk és 12,0 g (0,1 mól) maleinsav etanolos oldatát hozzáadva, hevítjük az elegyet. A lecsapódott dimaleátot metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék 147—149 C°-on bomlás közben olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagának felhasználásra kerülő l-(3-dimetilaminopropil)-4-(4-nitrofenil)-piperazin előállítása a következő módon történhet.: 17,1 g (0,1 mól) l-(3-dimetilaminopropil)-piperazin és 15,75 g (0,1 mól) p-nitro-klórbenzol elegyét 150—160 C° hőmérsékletű olajfürdőben ,1 óra hosszat hevítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml metanolban feloldjuk. 15 ml 8 n metanolos hidrogénklorid oldat hozzáadásának hatására higroszkópos sárga szilárd termék válik le, amely etanolból történő átkristályosítás után 263 C°-on bomlás közben olvad. 5. példa: 1 -(4-metoxif enil) -4- (3-dimetilaminopropil)-piperazin-dimaleát előállítása. 25,0 g (0,094 mól) l-(4-metoxifenil)-piperazin-dihidroklorid, 18,6 g (0,118 mól) 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorid, 33,6 g (0,4 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 200 ml monoetü-etilénglikolát elegyét 24 óra hosszat forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Az en^ nek során levált szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük és a szüredékből vízsugárszivattyú alatt lehajtjuk az oldószert. A maradékként kapott olajszerű terméket 100 ml benzolban feloldjuk és ezt az oldatot 25—25 ml vízzel kétszer mossuk. A benzolos kivonatot ezután vízmentes káliumkarbonát oldaton, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert vízsugárszivattyú alatt lehajtjuk az oldatból. A maradékként kapott olajat 50 ml acetonban oldjuk és ezt az oldatot hozzáadjuk 35,3 g (0,27 mól) maleinsav 250 ml acetonnal készített oldatához. Ily módon a fenti termékhez jutunk, amely 162—163 C°-on olvad. 6. példa: Benzil-4-(3-dimetilaminopropil)-l-piperazin-karboxilát-dihidroklorid előállítása. 55 g benzil-1-piperazin-karboxilát, 79 g 3-dimetilaminopropilklorid-hidroklorid, 60 g nátriumhidrogénkarbonát és 500 ml etilénglikol-monometiléter (methyl-cellosolve) elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Az oldószert ezután csökkentett nyomás alatti desztilláció útján eltávolítjuk. A kapott maradékot 250 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot szilárd káliumkarbonáttal telítjük. A telített oldatot 700 ml kloroformmal extraháljuk, majd a kivonatból a kloroformot ledesztilláljuk, amikoris maradékként egy sűrű olajszerű terméket kapunk. Ezt 250 ml izopropanolban oldjuk és 26 g hidrogénklorid 100 ml izopropanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az ennek hatására képződő csapadékot elkülönítjük, éterrel mossuk, megszárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A tiszta terméket fehér kristályos anyag alakjában kapjuk, amely 218—219 C°-on bomlás közben olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő helyettesített piperazin-származékoknak és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az előállítására — a képletben n = 3 vagy 4; Rx és R 2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, R3 és R 4 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy aralkil-csoportot képvisel; R5 egy gyűrűbeli, telítetlen kötést hordozó szénatomjával a piperazin-gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó helyettesített benzol-típusú ariigyök vagy legalább 5 gyűrűbeli atomot tartalmazó aromás heterociklusos gyök vagy pedig egy adott esetben egy további csoporthoz is kapcsolódó karbonilcsoport — azzal jellemezve, hogy valamely, a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet — ahol Rí, R2 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely R3 / Y-(CH2 )„-N vagy \ Y-(CH2 )„-Y általános képletű vegyülettel — ahol R3 , R 4 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y pedig halogénatomot, —OH, —OS02 -alkil vagy —OS0 2 -aril csoportot képvisel — kondenzáltatunk és amennyiben a kapott termék még tartalmaz egy Y csoportot, úgy ezt önmagában ismert módon R3 / —N \ R4 csoportra cseréljük ki; a kapott terméket adott esetben valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1963. augusztus 6.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy oly kiinduló anyagokat alkalmazunk, amelyekben Y halogénatomot, R5 pedig helyettesített ariigyököt, legalább öt gyűrűbeli atomot és ezek között leg-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
