152245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)-ciklohepta-(1,2-b)-tiofén származékok előállítására
3 után önmagában ismert módon különíthetünk el a reafccióelegyből. Az így kapott itflll) általános képletű vegyületből erre alkalmas vízlehasítószerekkel való kezelés útján juthatunk az (I) általános képletű vegyülethez. Vízlehasítószerként pl. ásványi savak, erős szerves savak, eoetsavanhidrid, tionilklorid vagy foszforoxiklorid alkalmazhatók. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, szerves vagy szervetlen savakkal való kezelés útján alakíthatjuk át addíciós sóvá. Az előnyös addíciós sók példáiként a hidrókloridök, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, malonátók, fumarátok, maleinátok, tartarátok, hexahidrobenzoátok és p^toluolszulfonátok említhetők. Az i(ll) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóik antidepresszív és neuroleptikus tulajdonságaikkal tűnnek ki. E f ©tulajdonságok az állatkísérletek során egyrészt a perfenazinnal kiváltott katalepsziával szembeni gátló hatásban, valamint a centrális és perifériás rezerpin hatással szembeni antagonizmusban (pl. a kísérleti állatok rezerpin-ptosisával szembeni gátló hatásban), másrészt abban nyilvánulnák meg, hogy e vegyületek narkózist fokozó hatásúak, gátolják a feltételes és emocionális reakciókat és csillapítják a kísérleti állatok motorikus aktivitását. Emellett a találmány szerinti eljárás termékei adrenolitikus hatást is mutatnák. E hatások különösen a 4-(3'-dimetilamino-ipropilidén)- 'és a 4-[2'-(Cl"-metil-pipedidil-/2"/)-etilidén]-9,10-dihidro-4H-benzo-:(4,)5)-ciklohepta~(l,2-b)-tiofén esetében feltűnőek. A találmány szerinti új vegyületek és sóik ezért a gyógyászatban különösen pszichikus depressziós állapotok kezelésére, valamint neuroleptikus és antipszichotikus szerekként kerülhetnek felhasználásra. A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerékként önmagukban vagy pedig enteralis vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszeralakokra kiszerelt állapotban használhatók fel. Használatra kész gyógyszerekként történő kiszerelés céljából e vegyületéket szervetlen vagy szerves, farmakológiai szempontból közömbös segédanyagokkal kombinálhatjuk. Ilyen segédanyagokként pl. tabletták és drazsék ké-szítésére tejcukor, keményítő, taikum, sztearinsav stb., injekciós készítmények előállítására pedig víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók alkalmazhatók. Emellett e gyógyszerkészítmények, erre alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, oldásközvetítő-, édesítő-, színező-, iilatosítószeréket stb. is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagául szolgáló 9,10^dihidro-4H-benzo-(4,5)-ciklohepta-(l,2-b)-tiofén-4-an eddig ismeretlen új vegyület, amely az alábbi módon állítható elő: 2-tenil-dietil-foszfonátot valamely erre alkalmas vízmentes szerves oldószerben, alkalikus 4 kondenzálószer jelenlétében o-ftálaldehidsavval kondenzálunk, az így kapott o-'(tienil-/2,/-vinil)-benzoesavat o-i(2-tienil-/2'/-etil)-benzoesavvá redukáljuk és ez utóbbit intramolekuláris gyű-5 rűzárásnak vetjük alá, amikoris 9,10-dihidro-4H-benzo-:(4,5) -ciklohepta-i(íl ,2-b)-tiof én-4-on képződik. •Redukálószerként ehhez az eljáráshoz pl. nátriumamalgám vizes 'alkoholban, gyűrűzáró 10 kondenzálószerként pedig polifoszforsav vagy kénsav használható. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a talál-15 mány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott értékek korrigálatlanok. 20 1- példa: 4-/2'- [ 1' '-metil-pirrolidil-if 2 ") ] -etilidén/-9,10-dihidro-4H-benzo-(4,5)-ciklohepta-(l,2-b)-tiofén 25 a) 4-/2'-[l"-metil-pirrolidil-i(l 2")-etil/-9,10--dihidro-4H-benzo-? (4,5)-ciklohepta-(il,2-b)-tiofén-4-ol 30 1,64 g jóddal aktivált magnéziumot felülrétegezünk 10 ml tetrahidr of uránnal és néhány csepp etilénbromidot adunk hozzá. A reakció megindulása után 9,6 g l-metil-2-(lbéta-klóretil)-pirrolidin 10 ml tetrahidrofuránnal készí-35 tett oldatát csepegtetjük hozzá, hogy az oldószer forrásba jöjjön, majd az elegyet még 3/4 óra hosszat firraljuk. Ezután 20° hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,8 g 9,10--dihidro-4H-benzo-(4,'5)-ciklohepta-'(>l,2-b)-tiofén-40 -4-on 15 ml tetrahidr of uránnal készített oldatát és, az elegyet további 15 percig forraljuk keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet beleöntjük 200 ml 20%-os ammóniumklorid oldatba, 200 ml 4ö metilénkloridot adunk hozzá és az egész elegyet nagytisztaságú diatomaföldön keresztül leszűrjük. A szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist metilénkloriddal még kétszer kirázzuk, az egyesített metilénkloridos odatot 50 vízzel mossuk, maznéziumszulfáton szárítjuk, és 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kevés éterrel eldörzsöljük, a levált terméket szűréssel elkülönítjük és hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 4-/2'-[l"-metil-55 -pi:rrolidil-((2")] -etil/-9,10-dihidro-4H-benzo-!(4,5) --ciklohepta-'.(l l,2-, b)-*tiofén-4-ol 105—106°-on olvad. b) 4-/-2'-[l"^metil-pirroihdil-l(2")]-etilidén-60 -9,10-dihidro-4H-benzo-)(4,5)-ciklohep'ta-(l,2-b)-tiofén 3,27 g 4-/2'-[l"-metil-pirolidil-:(2")]-etil/-9,10--dihidro-4H-benzo-J(!4,5)-ciklohepta-(l,2,-b)-tiofén-65 -4-ol-t 10 ml 2 n izopropanolos sósavoldatban 2
