152230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített ecetsav származékok előállítására
73 Í522SÓ 74 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyszerként való adagolása tág határok között változtatható a kezelt beteg korától, testsúlyától, a gyógyítani kívánt betegség fajtájától, és a kiválasztott diuretikus ágens relatív hatékonyságától függően. A napi teljes dózis 25—2000 mg között váltakozhat, napi elosztásban adagolva. Erre a célra tabletták, pirulák, kapszulák és hasonló formák váltak be, amelyek pl. 25—500 ml aktív anyagot tartalmaznak és a találmány szerinti hatóanyag betegek kezelésére való jellegzetes formáinak tekinthetők. Ezek az adagolások jóval a vegyületek toxikus határai alatti értéknek felelnek meg. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a következő példákban leírt adagolási formák valamelyikével készíthetők el, azonban más adagolási fonnák is elképzelhetők, amelyekkel jól ismert módszerek alkalmazásával perorális vagy parenterális adagolásra alkalmas kiszerelt készítményt lehet nyerni. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek kiszerelésére való jellegzetes kiviteli módokat szemléltetik. 185. példa. 50 mg hatóáhyagot tartalmazó szárazon tölthető kapszulák előállítása Kapszulánként 3-klór-4-[2-(dimetilaminometil)-butiril]-fenoxiecetsav sósavas sója 50 mg (pl. 96. példa szerint) laktóz 174 mg magnéziumsztearát 1 mg 225 mg Kapszulaméret 2. A 3~klór-4-[2-(dimetiaminometil/-butiril]-fenoxiecetsav sósavas sóját 60 szitafinomságú porrá őröljük és ehhez 60 finomságú szitakendőn laktózt és magnéziumsztearátot keverünk, majd az összekevert komponenseket 10 percig bensőségesen elkeverjük és végül a 2. méretnek megfelelő száraz zselatinkapszulákban töltjük be. Hasonló módon készíthetünk szárazon tölthető kapszulákat is, ha a fenti példában alkalmazott hatóanyag helyett egyéb találmány szerinti eljárással nyerhető hatóanyagot használunk fel. 186. példa: Eljárás ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazó parenterálisan alkalmazható készítmények előállítására ml-ként 2,3-.diklór-4-[2-(l-piperidilmetil)butirilj-fenoxievetsav sósavas só (ez egyébként az általános módszer minden változtatása nélkül egyéb hatóanyaggal felcserélhető) 10,0 mg ml-ként poliszorbát 80 1,0 mg nátriumcitrát 1,0 mg 5 benzilalkohol 9,0 mg szorbitol oldat (U. S. gyógyszerkönyvi) 0,5 ml víz injekciós alkalmazásra 1,0 ml Útmutatás 100 ml oldat készítéséhez: 10 Poliszorbát 80-at (polioxietilénszorbitán-monooleát) nátriumcitrátot és benzilalkoholt feloldunk mintegy 40 ml injektálásra alkalmas vízben, majd 2,3-diklór-4-[2-(l-piperidilmetil)-buti-15 ril]-fenoxiecetsav sósavas sóját és az oldat fele térfogatának megfelelő 3—6 mm átmérőjű üveggyöngyöt adunk hozzá. Ezt követően az egészet egy üvegbe töltjük, azt ledugaszoljuk és 24—28 órai időtartamra görgős malomba tesszük. A 20 görgősmalomból való eltávolítás után a szuszpenziót Büchner-tÖlcsérén öntjük át az üveggyöngyök eltávolítása céljából, az üveggyöngyöket kevés vízzel leöblítjük, ezzel a szűrt oldat térfogatát 50 ml-re egészítjük ki. Majd 25 szorbitol oldatot adunk hozzá és a szüredéket alaposan homogenizáljuk. , Szabadalmi igénypontok: 30 1. Eljárás a (XIII) általános képletű vegyületek, ill. savas addíciós sóinak előállítására, amely képletben R2 a) hidrogént b) halogént vagy halogénszerű-gyököt 35 c) hidroxil-csoportot d) egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen rövidszénláneú-alifási -oxialifás-, . -tioalifás-csoportot jelent, amelynek szubsztituensei: d. 1. alkil-csoport 40 d. 2. amino-, főként szubsztituált amino-csoport d. 3. halogénszerű-gyök d. 4. karboxil- vagy szubsztituált karboxicsoport 45 d. 5. tioalkil-csoport d. 6. aril- vagy szubsztituált aril-, főként monpnukleáris aril-, pl. fénil-, halogénezett fenil-, rövidszénláncú alkilfenil- és rövidszénláncú alkoxif enil-csoport 50 d. 7. tioaril-csoport d. 8. heterociklusos, főként piperidino-, 1-pirrolidinil-, morfolino- és hasonló csoportok lehetnek, e) aliciklusos- vagy szubsztituált aliciklusos 55 csoportot jelent, melynek szubsztituensei pl. e. 1. rövidszénláncú alkilcsoportok lehetnek f) aril- vagy ariloxi-, főként fenil- vagy fenoxi-csoportot, melynek szubsztituensei adott esetben pl. 60 f. 1. rövidszénláncú alkil-csoport, f. 2. halogén vagy f. 3. rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, R8 , R 4 ,R 3 és R 6 jelentése lehet egymással azonos vagy eltérő éspedig 65 a) hidrogént 37
