152039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklin-sorba tartozó vegyületek előállítására
7 152039 8 mutatnák. Tisztításuk célszerűen valamely erre alkalmas oldószerből történő kristályosítással vagy megoszlásos •— oszlopos kromatográfiával történhet. Ezek az új vegyületek a találmány értelmében könnyen előállíthatók a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő helyettesített 4-hidroxi-tetraiciíkloxidoM)ól; e képletben R-i hidrogén- vagy halogénatomot képvisel. így pl. egy megfelelően helyettesített 4-hidroxi-tetracikloxidot valamely rövidszénláncú primer alkilaminnal vagy rövidszénláncú alkanolaminnal reduktív módon atminálunk, amikoris a megfelelő 4-dedime'tilamino-4-mono-(rövidszénláncú alkil)-amino-6-demetil-tetraciklint vagy 4-dedimetilamino-4^mono-.(rövidszénláncú hidroxialkil)-amino-6-demetil-tetraciklint kapjuk. Ezt a reduktív aminálást valamely, a kiindulóanyagot oldó közegben, a megfelelő primer amin és egy fém-katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal végezhetjük, légköri vagy ennél nagyobb nyomás alatt. Általában a reduktív aminálást kb. 1—4 atm hidrogén-nyomás alatt végezhetjük. A hőmérséklet a reduktív aminálás szempontjából nem játszik döntő szerepet. Általában 0 C° és 50 C" közötti hőmérsékletek, rendszerint pedig a szobahőfok körüli hőmérsékletek előnyösek, minthogy ilyen körülmények között érhetjük el a legjobb eredményeket. Fémkatalizátorként előnyösen nemesfém-katalizátort alkalmazunk, előnyösen valamely hordozóra felvitt állapotban; a hordozó finom eloszlású alumíniumoxid, aktívszén stb. lehet; e nemesfém-katalizátorok általában az ilyen hordozókra felvitt alakban szerezhetők be. A reduktív aminálást általában valamely oldószerben, mint rövidszénláncú alkanolokban, dimetilíormamidban, etilénglikol-nionometiléterben, tetraihidrofuránban stb. foly. tathatjuk le. Az így előállított 4-dedimetilamino-4-mono-(rövidszénláncú alkil)-arnino-6-demetil-tetraciklinek vagy 4-dedimetilamino-4-mono-(rövidszénláncú hidroxilalkilj-amino-ö-demetil-tetra^ ciklinek valamely rövidszénláncú alkanállal reagáltatva adj.áik a :(íIII) általános képletnek megfelelő új vegyületéket; e képletben R; j és R/, vagy egyaránt rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy pedig R3 rövidszénláncú alkilcsoportot, R4 pedig rövidszénláncú hidroxialkilcsoportot képvisel. Ezt a reduktív alkilezési műveletet akár kémiai, akár katalitikus redukcióval lefolytathatjuk, a szakmában jól ismeretes eljárásmódok alkalmazásával. A fent említett kiinduló vegyületek reduktív al'kilezésére különösen célszerű katalitikus redukciót oly módon folytathatjuk le, hogy a reagáltatandó anyagokat a kiinduló vegyület oldására alkalmas oldószerben, egy karbonilvegyület és egy fém-katalizátor jelenlétében, légköri vagy ennél nagyobb nyomáson hidrogén-gázzal kezeljük. A reduktív alkilezést általában kb. 1—4 atm hidrogénnyomás alatt lehet célszerűen lefolytatni. Bár a valamivel felemelt hőmérsékletek megkönynyítik a katalitikus hidrogénezést, a találmány szerinti eljárás esetében előnyösefob 0 C° és 50 C° közötti, rendszerint pedig szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozni, minthogy így kapjuk a legjobb eredményeket. Fémkatalizátorként pl. bázisos fém-katalizátorokat, mint 5 nikkel- vagy réz-kromitot, vagy pedig nemesfém-katalizátoro'kat, mint finoman elosztott platinát, palládiumot vagy ródiumot használhatunk. A nemesfém-katalizátorokat előnyösen valamely hordozóra, mint finoman eloszlatott lü .alumíniumoxidra, aktívszénre, diatomföldre stb. felvitt állapotban alkalmazhatjuk, ahogyan ezek rendszerint rendelkezésre állnak. A hidrogénezést a kívánt hidrogén-mennyiség felvételéig folytatjuk, ennél a pontnál a hidrogéneződés 15 befejeződik. Oldószerként a katalitikus redukcióhoz valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószert alkalmazunk, amely tehát a reakció körülményei között sem a kiindulóanyagokkal vagy a termékekkel, sem pedig a 20 hidrogénnel nem reagálnak. Oldószerbent különféle anyagok alkalmazhatók erre a célra; az adott kiindulóanyagok esetében egyszerű laboratóriumi kísérletek álapján választhatjuk meg a legalkalmasabb oldószert. Általában a reduk-25 tív alkilezéshez olyan fajta oldószerek alkalmasak, mint a víz, a rövidszénláncú alkanolok, pl. metanol, etanol, rövidszénláncú alkoxi-alkanolofe, pl. 2-anetoxi-etanol, 2-etoxi-etanol, továbbá tetrahidrotfurán, dioxán, dimetilformamid és 30 hasonlók. A 'reduktív alkilezés kémiai módszerrel történő lefolytatására számos különféle redukalószert alkalmazhatunk. Ezek sorában megemlíthető a nátriumbórhidrid, továbbá aktív fémek 35 ásványi savakban, mint cink, ón vagy vas sósavban, fém-párok, mint réz-cink, ón-higany, továbbá alumíniumamalgán vagy magnéziumamalgán, valamint a hangyasav is. Ezdk közül legelőnyösebbnek a cink és sósavval, valamint 40 a hangyasavval történő redukció mondható. Ha az említett kémiai reduktív alkilezés során vizes rendszert alkalmazunk, előnyös lehet víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegyét használni, különösen olyan esetekben, amikor a kiinduló-45 anyag csak mérsékelten oldódik a reakcióelegyben. A vízzel elegyedő oldószer jelenléte nem változtatja meg a redukció lefolyását, csupán hatásosabbá teszi a redukciót, pl. csökkenti annak reakcióidejét azáltal, hogy biztosítja a rea-50 gáló anyagok bensőbb érintkezését. E célra számos különféle oldószer alkalmazható, mint pl. dimetilformamid, dimetoxietán, metanol, etanol, dioxán, tetrahidrotfurán és hasonlók. A találmány körébe tartozik az olyan (I) 55 általános képletű vegyületéknek közvetlen alkilezése is, valamely rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkilhalogenid, alkilszulfonát vagy alkilszulfát segítségével, mély vegyületékben R3 vagy R/i hidrogénatomot képvisel. ö0 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek elkülönítése különféle, a szakmában jól ismert eljárásokkal történhet. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az oldhatatlan anyagokat, pl. sókat vagy elhasznált katalizátort szűréssel 65 eltávolítjuk a reakcióelegyből, majd csökkentett 4
