152039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklin-sorba tartozó vegyületek előállítására
152039 3 4 dokká alakíthatók át. A 'hidrolízis körülményei nem definiálhatók szigorúan, általában azonban megállapítható, hogy annál gyorsabban megy végbe a hidrolízis, minél savasabb a vizes •közeg. Elősegítik a hidrolízist a vizes 'sav és szerves oldószer elegyéből álló rendszerek, amelyekben a vízzel elegyedő oldószer (pl. dimetilformamid, dimetilszulfoxid, eíiléngtikolmonometiléter) növeli a 4-dimetilamino-tetracikloxidók oldhatóságát. Mind a 4-hidroxi-tetracikloxidok, mind a 4-dirnetilamino-tetracikloxidok alkalikus pH-értékek esetén gyorsan elbomlanak. Az A, ül. C gyűrű 4- és 6-helyzetét összekötő oxigénhidat tartalmazó tetraciklin-sorberi vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő 6-demetil-4-dimetilamino-8-hid:roxi-tetraciklin-vegyületet oxidáljuk és kívánt esetben a 4-dimetilamino-esoportot az oxidálás során vagy azt követően hidroxil-csoportra cseréljük fci. Így pl. jó termelési hányaddal állíthatjuk elő a találmány szerinti új vegyületeket a 6-demetil-tetraciklin vagy valamely 7-halogén-6-demetil-tetraciklin oxidálószerrel való kezelése útján. Oxidálószerként erre a célra pl. oxigén, elektrofil halogének (amelyek pl. valamely alkálifém-klorátból és sósavból nyerhetők), higany(:II)-acetát vagy megfelelő más higany (II)-sók, réz (II)-acetát vagy ezzel egyenértékű más rézsók, alkálifém-perjodátok, káliumpermanganát, alkálifém-peroxidok és vas!(III)-sók használhatók. Az oxidációt célszerűen valamely erre alkalmas oldószerben, mint pl. jégecetben, metanolban, dimetilformamidban, etiiénglikol-monometiléterben vagy hasonlókban, —10 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le; a reakcióidő néhány, pl. 5 perctől több, pl. 8 vagy ennél is több óráig terjedhet. A 4-dimetilamino-tetracikloxidok termelését vízmentes körülmények elősegítik, de számottevő mennyiségű víz jelenléte sem zárja, ki egyes 4-dimetilamino-tetracikloxidok kinyerésének lehetőségét. Ha áz oxidációt víz jelenlétében folytatjuk le, akkor általában 4-hidroxi-tetracikl oxidokhoz jutunk. A 6-demetil-tetraciklin higany(II)-acetáttal történő oxidációja említhető példaként annak szemléltetésére, hogy bizonyos reakciókörülmények között 4-hidroxi-tetracikloxidhoz, míg más körülmények között 4-diimetilamino-tetra:cikloxidhoz jutunk. Ha a 8-demetil-tetraciklint higany-(Tl)-acetáttal az alábbi I. táblázatban felsorolt különféle oldószer-rendszerek jelenlétében oxidáljuk, a kapott termék mindegyik esetben az oldószer-rendszer víztartalmától függ, amint ezt ugyancsak az alábbi I. táblázat adatai szemléltetik. Bár a 3. kísérletben alkalmazott oldószer-rendszer nem tekinthető erősen savasnak, valószínű, hogy a termékelegyben jelenlevő 4-dimetilamino-tetracikloxid végülis 4-hidroxi-tetracikloxiddá alakul át. iSzobahőmérsékleten való 24 órai állás után azonban még számottevő mennyiségű 4-dimetilamino-tetracikloxid volt jelen a termék-elegyb-en. I. táblázat Kísérlet Oldószersorsz. rendszer ;KaP ott termék o Az oxidáció befejezte után a terméket a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki. A 4-dimetilamino-tetracikloxidok esetében legcélszerűbb, ha a reakcióelegyet valamely, a terméket nem oldó folyadékkal, pl. vízzel semleges pH-érték mellett, elegyítjük, aniikoris a termék kicsapódik az oldatból. A 4-liidroxi-tetracikloxidok esetében a termék szintén kicsapható, ha a reakcióelegyet valamely, a terméket nem oldó folyadékkal, pl. kissé savas pH-értéken vízzel hígítjuk. A 4-hidroxi-tetracikloxidok ezután etilénglikolnmonometiléter és 0,1 n sósav oldat elegyéből történő átkristályosítással tisztíthatók. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 4-hidroxi-tetracikloxid. 86 g 6-demetil-tetraciklint feloldunk 800 ml metanol és 170 ml tömény sósav elegyében. Ezután 10 perc alatt hozzáadjuk az oldathoz 8,6 g nátriumklorát 40 ml vízzel készített oldatát. A hozzáadás kezdetekor a reakeióelegy hőmérséklete 19,5 C°, amely a hozzáadás befejeződéséig 2.5,5 C°-ig emelkedik. A hozzáadás befejezte után 5 perccel a reakeióelegy hőmérséklete 32 C°-ot ér el, amikaris tömör csapadék kezd kiválni a reakcióelegyből. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig, majd iégfürdőben további 1 óra hosszat keverjük. Utána 200 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel többször mossuk. Vákuum-szárítószekrényben történő szárítás után 50 g terméket kapunk. Az így kapott 4-hidroxi-tetracikloxidot a következőképpen kristályosítjuk át: 1 g terméket 20 ml etilénglikol-monoetilénben oldunk, az oldatot 200 mg „Darco" adszorbens hozzáadásával 20 percig keverjük, 'majd leszűrjük és a kapott szüredékből 4 tf. 0,1 n sósav oldat hozzáadásával lecsapjuk a fehér kristályos terméket. ?0 15 20 .:..) ?0 35 -13 't) 50 ;)..) G0 vízmentes dimetilformamid túlnyomórészt 4-dimetilamino-tetracikloxid 2. dimetilformamid + 5% víz túlnyomórészt 4-dimetilamino-tetracikloxid 3. dimetilformamid + 15% víz dimetilformamid 4-dimetilamino-tetracikloxid és 4-hidroxi-tetracikloxid elegye csak 4-hidroxi-tetra-2
